Science immunology：新冠疫苗接种后T细胞的诱导全面研究

2022-11-05 00:11

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针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行，目前已成功开发了几种COVID-19疫苗，减少了传播并防止了数十亿人出现严重疾病。虽然抗病毒抗体反应的诱导和功能得到了大量研究，但对接种不同的COVID-19疫苗后T细胞的诱导研究较少。

近日，Juliane S. Walz团队在Science immunology发表了题为“Durable spike-specific T-cell responses after different COVID-19 vaccination regimens are not further enhanced by booster vaccination”的文章，报道了不同疫苗接种方案后四周和六个月以及额外加强疫苗接种后四周的T细胞免疫。

1.与接种载体疫苗的供体相比，在接种mRNA和异源疫苗的供体中观察到T细胞反应增加和B.1.1.529奥密克戎变异株特异性突变的离体识别。

2.所有接种疫苗供体的T细胞反应明显超过了大流行前供体中预先存在的交叉反应性T细胞反应。加强疫苗接种导致抗棘峰IgG反应显着增加，在完全接种疫苗后6个月明显下降。

3.相比之下，在完全接种疫苗后，T细胞反应随着时间的推移保持稳定，加强疫苗接种对T细胞反应和奥密克戎BA.1和BA.2突变的交叉识别没有显着影响。

在目前批准的COVID-19疫苗中，基于ChAdOx1 nCoV-19腺病毒的载体疫苗ChAdOx1、基于人腺病毒26型（Ad26）的载体疫苗Ad26.COV2.S和两种信使核糖核酸（mRNA）疫苗BNT162b2和mRNA-1273在欧洲和北美使用最广泛。疫苗接种计划包括两剂ChAdOx1、BNT162b2和mRNA-1273以及一剂用于完整疫苗接种状态的Ad26.COV2.S。在报告接种ChAdOx1疫苗后发生血栓栓塞事件后，一些欧洲政府建议在接种第一剂ChAdOx1（异源疫苗接种）后完成mRNA疫苗的接种。为了克服疫苗免疫力随时间推移而减弱的问题，许多国家在完成疫苗接种后3-6个月批准接种额外的加强疫苗剂量。

COVID-19疫苗接种可诱导由B细胞衍生抗体介导的体液免疫和由T细胞介导的细胞免疫。尽管中和抗体无可争议地提供了抗病毒防御的第一道防线，但T细胞免疫对于对抗急性SARS-CoV-2感染和长期免疫力的发展至关重要。鉴于抗体滴度趋于快速减弱，并且对新出现的关注变异株（VOC）显示出有限的中和活性，但在先前感染SARS-CoV-2后，T细胞记忆在很大程度上对VOCs是保守的。

到目前为止，对SARS-CoV-2疫苗诱导免疫的研究主要集中在抗刺突抗体滴度及其中和病毒颗粒的能力上。在不同疫苗接种方案下诱导的尖峰特异性T细胞反应的研究程度较小，第一份报告显示使用不同疫苗接种方案完全接种疫苗后诱导CD4和CD8T细胞反应。此外，T细胞反应对目前在全球占主导地位的SARS-CoV-2变体（包括早期B.1.1.529（奥密克戎）变体）基本保守。

在本工作中，作者团队分析了与COVID-19康复者和大流行前供体相比，在完全接种 mRNA、载体和异源疫苗方案后，尖峰特异性T细胞反应及其对B.1.1.529 Omicron BA.1 和BA.2变体特异性突变的交叉识别。与之前的报告一致，与接种mRNA和异源疫苗的个体相比，接种载体疫苗的供体中刺峰特异性T细胞反应的频率和强度较低，后者表现出相当的T细胞反应。值得注意的是，在体外T细胞扩增后，观察到的疫苗接种方案之间的差异消失了，这表明疫苗诱导的T细胞在遇到病毒时具有有效的扩增性。除了病毒特异性T细胞的扩增性外，T细胞反应的多样性，即识别多个T细胞表位，被证明是对抗包括SARS-CoV-2在内的病毒性疾病的核心。本研究发现，疫苗诱导的T细胞对覆盖整个刺突蛋白的不同肽库有反应，表明不同的疫苗接种方案具有高度多样化的T细胞免疫力。作者团队关于疫苗诱导的T细胞反应的可扩展性和广泛性的数据表明，mRNA，载体和异源疫苗接种方案可以在未来被推荐用于诱导保护性T细胞免疫。

与非住院康复期个体诱导的尖峰特异性T细胞反应进行比较，发现不同疫苗接种方案诱导的T细胞频率和强度相似。值得注意的是，疫苗诱导的CD4和CD8T细胞的表型和功能也与自然感染后的表型和功能相似。CD4和CD8T细胞的诱导已被证明是感染性和恶性疾病中有效T细胞免疫的核心。

T细胞对不同病毒种类甚至不同病原体之间的交叉反应性是一种众所周知的现象，假设在暴露于不相同的病原体后能够对病原体产生异源免疫。在SARS-CoV-2中，交叉反应性T细胞与COVID-19接触者的感染保护有关，并在感染和接种疫苗时增强免疫反应。在这里，作者团队在体外T细胞扩增后，在大流行前未暴露的供体队列中显示了高频的尖峰特异性T细胞反应。与之前的报告一致，这些预先存在的T细胞反应的强度和多样性显著低于恢复期和接种疫苗的个体。有趣的是，与以前的报告相比，作者团队还可以显示针对Prot_S1肽库的交叉反应性T细胞反应，覆盖刺突蛋白S1结构域的完整N末端部分，其被描述为HCoV同源小于C端部分，被Prot_S肽库覆盖，表明交叉反应性不仅基于序列相似性，还基于物理化学和HLA结合特性。

完全接种疫苗后应用加强疫苗接种在防止SARS-CoV-2感染和COVID-19严重病程方面显示出有益的效果。与之前的报告一致，作者团队发现在mRNA和异源疫苗接种的加强接种后，IgG滴度显着增加。相比之下，额外接种疫苗并没有显着提高T细胞反应的频率和强度；然而，与抗体反应相比，完全接种疫苗后T细胞反应也没有表现出如此明显的下降。这与SARS-CoV-2感染后的报告一致，显示抗体迅速下降和T细胞免疫持续存在。在加强接种后，在T细胞频率、强度和CD4T细胞产生多种细胞因子的能力方面，mRNA和异源疫苗接种之间没有差异。值得注意的是，CD8T细胞中的细胞因子产生仅在接受三剂mRNA疫苗的供体中得到加强。这些数据表明，BV与改善抗病毒抗体活性特别相关，而在完全接种疫苗后已经建立了强大的T细胞免疫。

进一步观察显示，在mRNA和异源疫苗接种队列中的大多数供体完成和加强疫苗接种后，疫苗诱导的T细胞交叉识别刺突蛋白的Omicron BA.1和BA.2突变区域。这与SARS-CoV-2特异性T细胞对HCoV的交叉反应潜力一致，并为疫苗诱导的T细胞对不同SARS-CoV-2变体的保守性提供了基础。建议这种交叉反应性来平衡缺乏针对新产生的需要关注的挥发性有机化合物的中和抗体，从而预防疫苗接种者出现严重的COVID-19。这些关于疫苗诱导的T细胞交叉识别潜力的数据表明，完全接种疫苗也诱导了对奥密克戎变异株的强大T细胞免疫力。

总之，本研究工作表明，完全接种COVID-19疫苗通过类似于自然SARS-CoV-2 感染后T细胞反应的不同疫苗接种方案诱导广泛的尖峰特异性CD4和CD8T细胞免疫。加强疫苗接种导致抗尖峰IgG反应显着增加，在完全接种疫苗后6个月显著下降。相比之下，在完全接种疫苗后，抗刺突T细胞反应随着时间的推移保持稳定，加强疫苗接种对T细胞反应的总强度和频率以及刺突蛋白内奥密克戎BA.1和BA.2突变的交叉识别没有显著影响。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add3899

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