Sci Immun | 新型循环iNKT细胞展现高效抗肿瘤和抗病毒活性

2022-10-29 04:10

iNKT细胞（invariant natural killer T cell，恒定自然杀伤T细胞）是一种衔接先天性和适应性免疫的特殊T细胞，虽然细胞数目稀少，但在抵御癌症和感染中发挥着相当重要的作用。一直以来，iNKT细胞被认为是组织常驻免疫细胞，调控局部和全身免疫效应。他们强大的功能来自于其既能具有直接杀伤靶细胞的能力，又能够迅速分泌大量细胞和炎症因子并激活和增强肿瘤微环境内其他免疫细胞。因此，iNKT细胞是目前抗肿瘤免疫治疗中很有潜力的免疫细胞。然而，对于iNKT细胞如何获得不同于T细胞的先天样淋巴细胞特性也还未明确。

白细胞介素15（IL-15）是同时作用于先天性和适应性免疫的重要细胞因子，由各组织内独特的基质细胞和髓系细胞分泌，在抗肿瘤和抗感染免疫中具有非常重要的功能，亦是目前抗肿瘤免疫治疗中很有潜力的细胞因子。IL-15可调控iNKT细胞，自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞的分化，增殖，活性和免疫效应。然而，各组织免疫微环境中的IL-15如何调控iNKT细胞等问题还未明确。

近日，日本京都大学崔广为和Koichi Ikuta团队在Science Immunology发表了题为A circulating subset of iNKT cells mediates antitumor and antiviral immunity的研究论文。该研究首次发现了一种体内循环iNKT细胞亚群，并且揭示了该细胞亚群的特性和受胸腺免疫微环境内IL-15调控的分化机制，以及其高效的抗肿瘤和抗病毒免疫功能。

首先，研究团队以自然杀伤细胞受体CD244（2B4）和趋化因子受体CXCR6为标记物，在胸腺内发现了三个iNKT细胞亚群，并分别将其命名为C2 iNKT细胞（CD244⁺CXCR6⁺），C1 iNKT细胞（CD244⁻CXCR6⁺）和C0 iNKT细胞（CD244⁻CXCR6⁻）。作者通过全转录组测序和细胞流式分析发现在稳定状态下的小鼠体内C2 iNKT细胞即高表达IFN-γ和Granzyme等细胞杀伤效应分子，又高表达细胞迁移和活化相关因子，具有与NK细胞非常相似的特征。C1 iNKT细胞则高表达ICOS等诱导型T细胞共刺激因子，因此更接近于初始T细胞。同时，联体共生（Parabiosis）模型揭示了C2 iNKT细胞为新发现的循环iNKT细胞亚群，而C1 iNKT细胞为传统的组织常驻iNKT细胞亚群。重要的是，作者确认了人体内亦存在CD244⁺CXCR6⁺ C2 iNKT细胞亚群，并发现其与小鼠中的C2 iNKT细胞特性相近，即高表达细胞杀伤效应分子和细胞活化因子。

进一步地，研究团队通过构建各类组织特异性IL-15基因敲除小鼠模型，发现C2 iNKT细胞只在胸腺上皮细胞特异性IL-15基因敲除小鼠中消失，表明胸腺微环境内的IL-15（Thymic IL-15 niche）对C2 iNKT细胞的分化有着至关重要的作用。胸腺内注射和体外定向细胞诱导分化实验揭示了C0 iNKT细胞是C2 iNKT细胞和C1 iNKT细胞的前体细胞。为研究新发现循环C2 iNKT细胞的功能，作者分别以黑色素瘤肺转移和流感病毒感染为模型，结合胸腺上皮细胞特异性IL-15基因敲除小鼠和C2 iNKT细胞移植实验，发现新型循环C2 iNKT细胞比传统的组织常驻C1 iNKT细胞具有更高效的抗肿瘤和抗病毒活性。

综上所述，本文发现了一种不同于传统组织常驻iNKT细胞亚群的新型循环iNKT细胞亚群，加深了对体内iNKT细胞分化和功能异质性（heterogeneity）的认识。并提出了新型循环iNKT细胞亚群可凭借其良好的体内迁移性以及免疫微环境内细胞杀伤和调控活性实现更强的免疫监视功能。该研究为基于iNKT细胞和IL-15的抗肿瘤与抗病毒高效免疫细胞新方法的研发奠定了理论基础。

日本京都大学病毒与再生医科学系崔广为助理教授为本文第一作者和共同通讯作者，Koichi Ikuta教授为共同通讯作者；该研究也得到了日本理化学研究所Katsuyuki Shiroguchi教授和金坚石博士的大力支持。

原文链接：http://doi.org/10.1126/sciimmunol.abj8760

来源： BioArtMED

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