全球范围首次提出肺癌脑转移CAR-T细胞清除新策略

2022年4月20日，首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤一科李红霞副主任医师作为第一作者在Nature子刊《Nature Communications》杂志（中科院 Q1区）发表了题为"Targeting brain lesions of non-small cell lung cancer by enhancing CCL2-mediated CAR-T cell migration"的研究成果。该研究通过体内及体外研究证实，通过趋化因子的共表达，可以提高CAR-T细胞针对非小细胞肺癌脑转移病变的清除效率，为解决CAR-T治疗非小细胞肺癌脑转移领域的困境提供了高效可行的解决思路。李红霞副主任医师为第一作者，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Gianpietro Dotti教授和杜红伟教授为共同通讯作者。

非小细胞肺癌占全部肺癌的80-85%，根据确诊时的分期，其治疗预后差距较大。尽管近年来针对晚期非小细胞肺癌的治疗进展迅速，但晚期非小细胞肺癌的生存预后不佳，5年生存率仅10%左右。在晚期非小细胞肺癌的患者中，大约25-40%的患者会出现脑转移，而因为血脑屏障的存在，治疗药物很难在脑组织中达到有效浓度，治疗效果差，脑转移患者的生存预后明显恶化。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是一种新型的精准细胞治疗方式，通过改造患者的T细胞来准确的杀死肿瘤。CAR-T细胞治疗已经在血液病、淋巴瘤等适应症的治疗中获得成效，并获得我国NMPA的批准，而CAR-T细胞用于实体瘤的治疗，目前仍是肿瘤细胞免疫治疗的研究热点，国内外的科学家在该领域正在进行各种尝试和探索。

李红霞副主任医师在2017-2018年期间通过我院容闳计划资助前往美国北卡罗来纳大学教堂山分校肿瘤中心进行访问学者交流工作。在此期间，借助Dotti教授课题组在CAR-T细胞治疗领域的丰富经验和优势平台，结合自身临床专业优势，开展了针对非小细胞肺癌CAR-T细胞治疗的研究。首次将B7-H3 CAR-T细胞用于非小细胞肺癌的治疗尝试，并在体内体外研究中取得了非常好的肿瘤杀伤效果。在此基础之上，进一步针对非小细胞肺癌脑转移，这一治疗难点进行了深入的研究，尤其是针对如何提高CAR-T细胞的脑转移肿瘤疗效进行了改良策略的探索。通过生物信息学及组织芯片结果发现，非小细胞肺癌组织中CCL2表达明显高于正常组织，因此设计了共同表达其配体CCR2b的B7-H3 CAR-T细胞，以利于T细胞向肿瘤组织的募集。经过体外、体内实验证实共表达CCR2b的B7-H3 CAR-T细胞对非小细胞肺癌细胞同样具有良好的杀伤能力。脑转移小鼠模型中，给予静脉CCR2b-B7-H3 CAR-T细胞回输，相对于B7-H3 CAR-T细胞，明显提高了颅内肿瘤的清除率。经过小鼠实验证实，通过共表达CCR2b提高了CAR-T细胞通过血脑屏障的能力，促进CAR-T细胞在颅内肿瘤组织中的募集及杀伤效果。

传统方式的CAR-T细胞治疗肿瘤往往对脑转移肿瘤束手无策，而通过该研究中这种改造CAR-T细胞，给予趋化因子诱导的方式，能够引导CAR-T细胞针对性的找到身体内部的肿瘤细胞，尤其是隐藏在脑组织中的转移瘤，从而达到全身彻底根除肿瘤的效果，起到精确导航精准施治的效果，避免了残余体内肿瘤细胞复发的隐患，提高CAR-T细胞治疗实体肿瘤的根治率，为CAR-T细胞治疗真正进入临床治疗提供更优的解决策略。