创业前，冯琳在外资械企工作了15年，体重从不过百。这两三年投身创业大军，成为一家生物技术公司的合伙人后，冯琳体重秤上的数字窜到了120多斤。尽管BMI并没有超标，但“以前的裙子都穿不上了”这件事让她无法接受；恰巧从在诺和诺德工作的同学那里，了解到司美格鲁肽已被FDA获批减肥适应症，加之身边很多投资人、创业者都现身说法，今年初她便也启动了打针减肥。与冯琳不同，体重190斤的老秦属于真正的超重人群，且因为腿部疾病，难以通过跑步、器械运动等方式减肥。去年辗转到北京治疗腿疾时，骨科医生告诉他超重让患肢压力过大，“体重减到140，问题自然就解决了”。但是，管住嘴、迈开腿对他来说着实困难，无奈之下接受家人建议，打了两支大笔（3ml/支）的司美格鲁肽，瘦了18斤；信奉“是药三分毒”的他见好就收，立即停药。司美格鲁肽，这款原本用于二型糖尿病的GLP-1受体激动剂，掀起了一阵“减肥风”，正从医生圈、医药圈开始，逐步风靡，向普通爱美人群扩散。尽管司美格鲁肽在中国刚开始“减重”适应症的临床试验，原研药企诺和诺德也在今年6月发出严正声明——反对“非适应症用药”，但依然不能阻挡“躺瘦”释放的诱惑。2022年前三季度，诺和诺德司美格鲁肽（商品名：诺和泰）在中国销售额达到15.36亿元人民币；且医院和医药电商平台时常断货、供不应求。这一“神药”的全球业绩也很是抢眼：降糖版司美格鲁肽前三季度全球销售额约66.42亿美元，减肥版（商品名：Wegovy）销售额4.97亿美元。躺着减肥、舒服瘦身，对很多有身材焦虑的人而言是刚需，也刺激着众多药企在“减肥药”这一百亿黄金赛道上投身布局。“我们很多同事都在打这个针，打开公司冰箱，就能看到好几个写着名字、装着诺和泰的小袋子，”冯琳讲道。作为生物技术公司的合伙人，她经常为药企服务，也早就关注到司美格鲁肽的临床试验数据，对效果和不良反应有了一定认知，加上公司天使轮投资人、多个药圈朋友率先做了“小白鼠”，亲测确有减肥功效，也才让她搁置怀疑选择用药，之后又“安利”给周围朋友。司美格鲁肽2021年4月在中国获批上市，11月即通过创新药医保目录谈判进入医保；作为减重药物首先在医生圈、医药圈流行起来，许多科室的医生选择用它进行体重管理。今年10月医学专业媒体丁香园也撰文《听说每个科室都有一个偷偷给自己打「减肥针」的医生？》，讲述了司美格鲁肽在医院医生群体中的流行。对于医生群体来说，更容易理解药物发生作用的机理，GLP-1作为一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌从而降低血糖；同时具备延缓胃排空和肠道蠕动，通过减少胃泌素的分解来增加饱腹感，通过中枢性的食欲抑制，减少进食量。简单理解，就是通过药物让人日常“不饿、不馋”，少摄入热量来减肥。为验证司美格鲁肽的减重功效，诺和诺德IIIa期临床研究招募了大约4500例超重或肥胖成人患者（BMI≥30或BMI>27且合并一种以上肥胖相关疾病），开展了4项试验，每项试验跟踪时长为68周。这一大样本临床研究数据显示，司美格鲁肽2.4mg剂量治疗治疗68周，可使非糖尿病受试者体重降低15%-18%。基于这项研究结论，2021年6月，FDA批准司美格鲁肽Wegovy用于慢性体重管理，适用人群为肥胖或超重的成人。今年8月，诺和诺德完成了司美格鲁肽在中国用于减肥适应症的三期临床试验，这项随机双盲、国际多中心试验的开展，也意味着司美格鲁肽有望尽快在华申报获批减肥适应症。尽管安全性、有效性都得到了强有力的验证，但司美格鲁肽确实也存在不良反应，最常见的胃肠道不良事件报告率高达84.1%，如恶心、腹泻、呕吐和便秘等症状。用药禁忌警告中，包含着“胰腺炎、胆囊问题、低血糖、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变、心率加快和自杀行为”，以及“有甲状腺C细胞肿瘤风险”的黑框警告。在采访过程中，一位医学研究AI公司的创始人讲述了自己使用司美格鲁肽的体验，“挺好用的，可以控制饮食；但也有副作用，断食阶段心情低落、情绪波动大。”这也意味着，尽管多肽药物GLP-1相对安全，但司美格鲁肽是处方药、且减肥属于超适应症用药，最为稳妥的方式仍是经由医生问诊检查，判断是否适合用药、使用剂量和用药爬坡方式等。
可能反弹的体重
在医院开到药也非易事。今年，司美格鲁肽作为“减肥神药”走红小红书、知乎等社交媒体平台，找到医生询问“能否开降糖药减肥”者比比皆是。这也一度导致医院断药、电商平台上供不应求。为了优先保障糖尿病患者用药，一些医院要求仅内分泌科医生有司美格鲁肽的处方权，其他科室的大夫不再能开出这款药。药品价格也随着需求激增而水涨船高。2021年进入医保时，司美格鲁肽谈判入局的价格是：小笔1.5ml/支479元，大笔3.0ml/支814元。当前在京东、淘宝等电商平台中，1.5ml的价格普遍涨至650元/支左右，3ml则在1300元/支左右，购药也需获得处方。去年底，诺和诺德合作的CMO企业GMP出现问题，一度中断了美国Wegovy的供应，其官方公告称“预计2022年下半年全面恢复所有剂量供应”。身在药圈，冯琳原本都是从一位医药代表处购买司美格鲁肽，“药代和医生关系都很好，一位病人拿药时，多开一些，就能匀出来了。”但这种供货方式也并不稳定，药代多次断货，她便通过朋友又寻求到两个渠道，“依赖唯一‘供应商’确实不行，但最早814元/支的价格现在买不到，新药代们都涨价了。”之所以要持续用药，是因为司美格鲁肽与其它降压药、降糖药一样，停止用药后，原本的抑制机制便不复存在，食欲会逐步恢复，体重也可能反弹。近期一场减肥药开发为主题的沙龙中，信达生物临床开发副总裁钱镭讲到，“从我看到的文献来看，（体重）是朝着基线走，但没有观察到会超过基线。可能半年到一年会恢复到原基线，当然这也取决于用药后减肥的程度，如果减了15-20%，那不太容易回到基线；如果只减了5%，可能就很容易恢复。”临床医生出身的钱镭，也从医学视角分享道，人变瘦后，下丘脑体重调节中枢可能会呈现再平衡，体内肠道菌群也会发生一定变化；（减肥后）配合饮食运动、生活环境改善，让机体转换至新环境中，就比较有希望保持。根据2021年发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示，中国成年居民超重率和肥胖率分别为34.3%和16.4%。肥胖及其并发症，如糖尿病、血管疾病、脂肪肝等带来的危害，已广为人知。对于这部分人群而言，减肥是关系身体健康的治病刚需。从身体审美角度来看，尽管近年来社会不再推崇极其纤瘦、柔弱的病态美，但苗条、健美的身体美学观仍是主流。“身材管理”时常与自律、坚持等优良品质挂钩，影响着大众的自我认同，对于健康的“微胖界”人士而言，司美格鲁肽等药品则主要是“医美”属性，使用过程甚至抛开医生处方，自行自费下单用药。与市场上诸多减肥训练营、溶脂针等相比，司美格鲁肽一针1000元瘦5斤、10斤可谓高性价比，以致于在营销侧几乎无需医药代表们卖力推荐，直接成为现象级“爆品“。当前，国内已有十多家公司在开展司美格鲁肽的仿制药研究，同时针对GIP、GLP-1等靶点的减肥新药研究也正如火如荼，信达、恒瑞、鸿运华宁等厂商都在争夺进入减肥赛道的入场券。早在2014年，FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖症治疗，尽管利拉鲁肽需要每天注射用药、依从性受限，但仍显示出了强大的吸金能力，2020年，减肥版利拉鲁肽（Saxenda）销售额已达8.6亿美元，占全球减重药物销售额的五成以上。减重效果更好、且只需一周注射一次的司美格鲁肽上市后，更是被药圈认为将“颠覆”减肥市场。基于减肥版司美格鲁肽在美国市场的表现，2022年3月，诺和诺德曾表示，到2025年该司肥胖症业务的年销售额将超过250亿丹麦克朗，约合240亿元人民币。在国内，中美华东、重庆派金申报的司美格鲁肽注射液临床试验申请已于今年6月获得批准；不过，司美格鲁肽的专利保护期至2026年3月，这意味着距离国产仿制药上市还有三年多。同时，华东医药、江苏万邦生化、爱美客等则布局了利拉鲁肽注射液Saxenda仿制药。创新药研发方面，礼来正在研发的GIP/GLP-1双重激动剂替尔泊肽注射液，针对肥胖适应症的三期临床也正在进行中；头对头试验中，替尔泊肽展示出了比司美格鲁肽更强的减重疗效，当下也被寄予厚望。
国内肥胖症研发进度 ≥ 临床 I 期的 GLP-1R 激动剂类药物，来源：Insight数据库
另外，信达生物的GLP-1R/GCGR双重受体激动剂IBI362、恒瑞医药的诺利糖肽已处于Ⅱ期临床试验中；今年9月，鸿运华宁的GMA105注射液在中国肥胖受试者中的Ib/II期临床研究完成首例受试者给药。在中国，临床上仍等待安全、合规、疗效显著的减肥药物获批上市，服务占比50%的超重和肥胖者，以及有身材焦虑的那些人。
