来源｜西湖大学WestlakeUniversity编辑｜徐 珊 今天出家门的时候，门关上了吗？迎面和我打招呼的这个人，叫什么名字？锅里滋啦作响的这盘菜，放过盐了吗？……在日常生活中，我们经常碰到“想不起来”的事情，此刻我们的第一反应往往有：糟糕，我是不是得阿尔兹海默症了？这种担忧并不是空穴来风。目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症，它像是盘旋在人类头顶上的鹫鹰，随时等待蚕食人的记忆。然而，这类疾病的机理尚未明晰，“我们为什么会忘记”，依然是未解之谜。近日，西湖大学施一公团队在该领域取得颠覆性的原创发现。2023年1月2日，团队于《细胞研究》（Cell Research）在线发表题为《LilrB3是APOE4表面受体》（LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4）的研究论文（已被选为当期封面文章），首次报道发现了一个能够特异性结合APOE4蛋白，而几乎不和APOE2蛋白结合的免疫检查点受体蛋白LilrB3；换句话说，他们找到了阿尔兹海默症导致遗忘的“机关”。 这一发现为我们理解阿尔兹海默症的发病机制，以及展开针对性的药物设计，迈出了突破性的一步。图源：论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-022-00759-y
“Genes never lie”，基因从不撒谎。亨廷顿疾病、唐氏综合症、乳腺癌……这些疾病曾经困扰人类，从致病基因出发找到相应的生化通路，进而阐释致病机理并开展药物研发，被一次又一次地证明是破解这些疾病最有效的方法。近30年来，伴随着基因测序技术的发展及AD病人基因库信息的完善，全基因组关联研究（GWAS）确定了APOE4是AD最强的风险基因。这引起了施一公研究组的重点关注。APOE基因位于人类的第19号染色体上。正如我们所知道的，基因要行使功能，需要翻译成蛋白质；APOE，主要负责编码载脂蛋白E（即APOE蛋白）。APOE蛋白，是人体载脂蛋白之一，主要参与人体脂蛋白的转化和代谢，比如，我们人体肝脏所产生的胆固醇，可以“搭载”APOE蛋白，通过血液运输到身体的各个部位。APOE蛋白全长有299个氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4三种亚型。这种差异是由一个微小变量引起的：在299个氨基酸中，当两个位点的氨基酸（第112个和158个）不同时，就会产生不同类型的APOE蛋白。决定这一关键性氨基酸差异的，便是“生产”APOE蛋白的APOE基因。在基因中，每三个碱基编码一个氨基酸。与APOE2、APOE3和APOE4蛋白相对应的基因也存在三种形式，对应这些蛋白亚型的差异仅仅存在于2个碱基上。然而这样微小的差异，却能蝴蝶效应般引发人体巨大的生理差异。从传统意义上说，APOE基因主要与体内的脂肪代谢功能相关，但相关研究发现，它也指向了阿尔兹海默症的不同风险等级。人类基因组是含有两组染色体的二倍体，也就是说任何基因都有两个拷贝、两个“待填选项”，在第19号染色体上亦然。科学家发现，APOE2的携带者，不容易患AD。对于APOE4的携带者：当基因中有一个拷贝的APOE4，AD患病几率将增加3倍；当两个拷贝都是APOE4时，AD的患病风险则会提高8-12倍，高出接近一个数量级。这意味着，APOE4的致病风险呈现明显的剂量效应；此外，APOE4携带者的平均患病年龄也提早了4-6年以上。正因如此，APOE4被视作是阿尔兹海默症的最大风险基因。但事实上，APOE4和APOE2基因所相差的仅仅是两个碱基，它们的产物蛋白差的不过是两个氨基酸。为何如此细小的差异能够引发差之千里的效应？施一公研究团队推测，这背后或许正潜藏着破解AD之谜的关键信息。他们有了一个朴素的疑问，是否存在“掌管”记忆的蛋白，与APOE4蛋白发生了相关关系呢？
