权威大咖解读：10大癌种的2022年度进展！

儿童肿瘤与成人上皮性癌症不同，多是胚胎性肿瘤和间叶来源肉瘤，基因突变的负荷较低，染色体结构异常如扩增、融合或缺失等较多。因此，在成人癌症领域应用广泛的基因药物、靶向药物等很少在儿童肿瘤中显示良好效果。然而，针对NTRK基因融合的靶向药物在儿童肿瘤也显示了良好效果，国际多中心临床试验中拉罗替尼在儿童实体瘤如婴儿型纤维肉瘤等肿瘤的客观缓解率达84%，CR率达25%。拉罗替尼2022年在国内获批上市，给具有NTRK融合的各种儿童肿瘤患儿带来希望。靶向药物的这种突出表现，极大地促进了儿童肿瘤精准医学的发展。

神经母细胞瘤号称“儿童癌王”，是儿童时期最常见的颅外实体肿瘤，其最主要的免疫学特征是肿瘤细胞表面具有特征性的抗原-神经节苷脂GD2。因此，近几十年来GD2抗体的研究开发一直是神经母细胞瘤研究的热点。作为第一款引入国内的GD2抗体，凯泽百在2021年底获批上市，2022年在全国推广应用，给神经母细胞瘤患儿提供了免疫治疗的机会，也进一步推动了儿科领域肿瘤免疫治疗的发展。

2022年多项在胰腺癌综合治疗方面的最终结果公布，为改善胰腺癌患者的生活质量和延长生存时间做出了巨大贡献。

PRODIGE24研究的5年随访结果在JAMA Oncology期刊正式发表，该研究将符合条件的胰腺导管癌患者随机分组，术后分别接受mFOLFIRINOX辅助治疗或传统标准的吉西他滨辅助治疗，发现mFOLFIRINOX与吉西他滨治疗相比显著延长了总生存，对胰腺癌术后治疗方案的选择提供了有力证据。

一项来自荷兰的多中心、Ⅲ期临床试验-PREOPANC试验，评价了新辅助治疗与直接手术对可切除和交界可切除胰腺癌患者治疗效果，发现新辅助放化疗组5年总生存率为20.5%，直接手术组5年总生存率为6.5%，明确了新辅助治疗在胰腺癌中的价值。

一项随机对照、Ⅱ期临床试验比较了立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗和立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗两种疗法对转移性胰腺癌患者的疗效，发现立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗显示出更好的抗肿瘤活性，为这类患者的治疗提出了新的治疗思路和治疗选择。

2022年是食管癌新辅助治疗取得进一步的发展的一年，在术前新辅助放化疗方面ASCO-GI公布JCOG1109研究结果，对比新辅助化疗CF组，新辅助化疗DCF组中位总生存期（mOS；未达到 vs.4.6年）和中位无进展生存期（mPFS；未达到 vs.2.7年）均显著延长，而新辅助化疗CF组和新辅助化疗CF联合放疗组在OS和PFS方面均无明显差别，这对目前食管癌的新辅助治疗模式如何选择又给出了新的方案。

Ib期SCALE-1研究，采用PD-1单抗联合短周期新辅助放化疗（紫杉醇+卡铂）在局部晚期可切除食管鳞癌患者中主要病理缓解（MPR）率可达80%，完全病理缓解（pCR）率达55%；2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了新药sotigalimab（CD40激动剂）联合放化疗（紫杉醇+卡铂）新辅助治疗食管癌的II期临床试验，pCR率为36%，其中腺癌pCR率30%，鳞癌pCR率60%，总MPR率64%，数据上不劣于或甚至高于联合PD-1单抗的pCR率。值得注意的是，以上新辅助免疫联合研究都为小样本，最佳的联合治疗方案还期待大样本随机对照研究的证实。

2022年前列腺癌领域有许多重磅的研究，其中对我来说最具有临床价值的就是在NEJM杂志12月发表的GÖTEBORG-2临床试验。这项研究针对的是前列腺癌的筛查困境：筛查能够通过检出早期前列腺癌而显著降低前列腺癌的死亡率，但是筛查同时发现许多惰性前列腺癌带来了不必要的过度诊断和治疗。如何把前列腺癌筛查这把“双刃剑”变为“利远远大于弊”的治疗利器是困扰前列腺癌邻域的难点问题。

GÖTEBORG-2研究将PSA筛查和前列腺多参数磁共振序贯联合应用，证实基于血液检查和精准影像的组合能够显著降低惰性前列腺癌的检出率，与此同时遗漏侵袭性前列腺癌的概率也比较低。在筛查检出前列腺癌后，研究团队又进一步根据穿刺病理将治疗细分为严密随访监测和积极局部治疗两组，进一步降低过度治疗。这项研究是设计严谨的三期随机对照临床研究，纳入男性受试者多达37887人，得出的结论可信。

这项研究结果指明了前列腺癌筛查的未来发展方向：以PSA为代表的血液诊断标志物是初步的筛选标准，随后需要通过精准的影像学手段以最小的代价确诊侵袭性前列腺癌，并根据穿刺结果做梯度化的治疗方案。这样的诊治方案能够提供匹配前列腺癌生物学行为的最优治疗手段，并且未来的诊断标志物有必要再提升诊断特异性方面进一步优化，比如PSMA影像和磁共振的进一步整合。

长期以来，卵巢癌的诊治是妇科肿瘤临床实践中棘手的难题。由于早期诊断困难，大多数患者诊断时已届晚期，晚期卵巢癌患者治疗后多数会出现复发，再复发，最终发展为铂耐药而难治。目前，临床上对铂耐药卵巢癌的标准治疗方案是非铂化疗，然而，铂耐药复发卵巢癌患者化疗的有效率低，毒性大，是妇癌领域面临的困境和挑战。

近年来，分子检测的发展和靶向药物的研发问世为耐药复发卵巢癌的治疗带来新的希望。

一是全球多中心的SORAYA研究，旨在评估一种针对叶酸受体α（FRα）高表达的抗体偶联药物MIRV用于治疗铂耐药高级别浆液性上皮卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的疗效和安全性。卵巢癌细胞FRα表达水平较高，而在正常组织中几乎不表达，这为卵巢癌治疗提供了新的靶点。该研究在2022年两次国际会议上公布了更新的研究数据， 在既往接受过1~2线、3线治疗方案的患者中，MIRV治疗的有效率分别为35.3%和30.2%，疾病控制率分别为58.8%和45.3%。入组患者中近40%为IV期，超过半数患者经过3线系统治疗，所有的患者都使用过贝伐珠单抗，48%患者使用过PARP抑制剂，37%患者最后一次含铂化疗后无铂间期＜3个月。基于该研究结果，2022年11月14日，FDA加速批准该药物上市。敬请留意药物处方信息附有一则关于眼部毒性的黑框警告，包括视力障碍、角膜病变、干眼症、畏光症、眼部疼痛和葡萄膜炎。

由于铂耐药是多因素的，多种靶向药物的联合治疗策略受到广泛关注。ANNIE研究是一项研究者发起的前瞻性研究，旨在评估尼拉帕利联合安罗替尼（均为已上市药物）治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效和安全性。

该研究在2022年3月在国际会议上公布了更新的研究数据，11月全文发表在柳叶刀杂志子刊。共入组40例铂耐药复发卵巢癌患者，入组标准为接受过一线或以上铂类药物化疗，且化疗耐药的上皮性卵巢癌患者，其中约70%的患者既往接受过抗血管生成药物的治疗，中位治疗线数为4线，入组病例多数是经历了多重治疗的复发卵巢癌患者，有效率为50%，中位无进展生存期和总生存期分别为9.2个月和15.3个月，6个月的无进展生存率超过80%。与两种药物单药治疗相比，联合治疗未发现新的药物相关不良反应，最常见的副作用为高血压、手足综合征以及血液不良反应，大部分不良反应安全可控。研究结果提示尼拉帕利联合安罗替尼这种双口服、去化疗的联合治疗能提高肿瘤对治疗的应答，改善患者的生活质量，可能成为铂耐药复发卵巢癌患者一种新治疗选择。目前，“安尼组合”已作为铂耐药复发卵巢癌患者的治疗推荐写入《中国卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)》

Claudin18.2是一种参与调控细胞间紧密连接的跨膜蛋白，特异性表达于70%左右胃癌肿瘤细胞。

2022年胃癌治疗在靶向Claudin18.2领域取得突破性进展。安斯泰来宣布了III期SPOTLIGHT临床试验达到主要终点，Zolbetuximab有望成为全球首款上市的Claudin18.2单抗。

针对Claudin18.2的CART疗法结果提示针对多线治疗失败后的胃癌患者ORR高达61.1%，目前处于确证性Ⅱ期临床实验。双抗、ADC药物相关临床试验也在快速推进中。

靶向Claudin18.2治疗的成功，弥补了HER2阴性胃癌患者靶向治疗的空白，极大拓展了胃癌靶向治疗的适用人群，意味着胃癌的靶向分类开始从以往的HER2阳性、HER2阴性迈向多靶点时代。

尿路上皮癌主要累及膀胱。以往转移性尿路上皮癌（mUC）患者5年生存率低，一线治疗方案推荐铂类化疗为首选。临床治疗选择有限，但随着免疫治疗药物、抗体偶联（ADC）药物和靶向药物在mUC适应症的获批，转移性尿路上皮癌的治疗有了突飞猛进的发展。

前些年尿路上皮癌领域中免疫治疗相关研究一直占据主导地位，而近年来ADC药物异军突起，相关研究进入爆发阶段，已有多款药物获批用于晚期尿路上皮癌的治疗，其中针对HER2的国内ADC药物（维迪西妥单抗）已被中国药监局批准用于治疗既往接受过铂类化疗的HER2过表达的局部晚期或转移尿路上皮癌（LA/mUC）患者，ORR高达50.5％。

ADC药物联合免疫治疗强强联手已在2022年国内外尿路上皮癌研究领域中展现出令人非常兴奋的治疗结果。针对Nectin-4的ADC药物（EV）联合免疫（帕博利珠单抗）一线治疗顺铂不耐受LA/mUC患者，ORR达64.5%；维迪西妥单抗联合免疫（特瑞普利单抗）治疗不可切除的LA/mUC患者的ORR高达71.8％，其中作为晚期尿路上皮癌一线治疗药物，ORR高达73.9%，明显高于铂类化疗的有效率。

虽然，ADC药物或联合免疫治疗目前多在顺铂不耐受的mUC患者开展研究，病例数相对尚少，但已明显展现出优益的疗效，将对含铂标准化疗方案的治疗地位发起有力的挑战。ADC药物或联合免疫治疗同时又在肌层浸润性膀胱癌新辅助、辅助治疗上开始布局，预计未来会成为尿路上皮癌抗肿瘤领域的重要研究热点。

既往HER2低表达（IHC 2+/FISH-或IHC1+，约占整个乳腺癌患者的45%~50%）晚期乳腺癌患者因不能从抗HER2治疗中获益被判定为HER2阴性。今年公布的DESTINY-Breast04研究结果改变了这一共识，首次论证了T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌的突破性效果。结果显示，对于CDK4/6抑制剂经治人群，T-DXd较化疗可带来更长的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期），且各亚组中均见T-DXd一致的更优获益趋势。

DESTINY-Breast04研究结果改变了HER2低表达晚期乳腺癌的治疗格局并建立了新的治疗标准，使得T-DXd成为了第一个与化疗相比，在统计学和临床意义上显著改善PFS和OS的抗HER2药物，也重新定义了这部分既往被划分为HER2阴性的人群为HER2低表达人群。基于此，NCCN及ASCO指南进行了快速更新以及FDA加速批准T-DXd用于HER2低表达mBC的治疗。

脑胶质母细胞瘤（GBM）约占恶性脑肿瘤的35-40%，经手术、放化疗等综合治疗后中位生存期约16个月，5年生存率不到10%。

2022年最可能影响GBM治疗的临床进展，是2022年8月Nature Medicine发表的溶瘤病毒G47Δ治疗复发胶质母细胞瘤的Ⅱ期临床试验。这是首个条件性获批治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒，通过基因改造具有复制活力的病毒靶向感染肿瘤细胞，直接增殖裂解与间接诱导抗肿瘤免疫双重机制杀伤肿瘤。

19位接受治疗的受试者中位OS达到20.2个月，且有5位接受治疗后生存时间超过3年。该溶瘤病毒优异的临床试验结果向实现GBM患者长期生存的目标又迈进一大步。