新一轮ALS“冰桶挑战”来袭！哈佛干细胞先驱筹集9亿元应战

你是否还记得2014年席卷全球的ALS冰桶挑战？

当费里特斯、比尔·盖茨等一众名人将冰桶浇下时，另一边，捐款向ALS协会汇入。最终，ALS协会从冰桶挑战这一事件中筹集了超1.15亿美元，用来资助12个不同国家的130个研究项目，以及40种正在开发的ALS潜在治疗方法。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，缩写为 ALS），也被渐冻人症，是一种渐进且致命的神经退行性疾病，患者的平均预期寿命为三年。ALS现今尚无根治的方法，因而制药公司和科研界仍在持续投注资金，期望推动研究找到治愈方法。

来自哈佛大学的Kevin Eggan和Clifford Woolf是干细胞技术和ALS转化研究的两位先驱。2016年，两人与Kasper Roet一同创建了QurAlis公司，向ALS发起挑战，他们的目标是阻止疾病的进展并显著改善预后。

2023年3月，QurAlis获得了8800万美元的B轮融资，使公司募集资金总额达到1.355亿美元（约9.317亿人民币）。该融资由 EQT Life Sciences牵头，LSP Dementia Fund，Sanofi Ventures和 Droia Ventures为主要投资者，参与者包括ALS Investment Fund、礼来公司、安进风险投资、三井物产环球投资等知名投资机构。

9亿元的研发资金仅仅是入场券。面对“治愈ALS”这一目标，QurAlis不盲目前进，而是早早进行战略布局，在研发路径、团队组建、商业策略上落下棋子。

作为干细胞研究闻名的两位科学创始人，Kevin Eggan和Clifford Woolf为QurAlis提供了技术支持。

Eggan是哈佛大学的干细胞和再生生物学教授，2006年，年仅32岁的他获得了麦克阿瑟天才奖（MacArthur Fellowship）。Woolf是哈佛医学院神经病学和神经生物学教授，于2004年被授予美国麻醉医师协会奖。

另一位联合创始人Kasper Roet则兼具科学和商业背景。他在荷兰神经科学研究所和阿姆斯特丹自由大学获得了博士学位，专注于ALS和其他神经退行性疾病的基因治疗以及基于干细胞技术的精准医学解决方案。在商业知识储备上，他接受了强生公司的行业思想领袖以及哈佛大学的前瞻性科学和商业思想领袖的培训。

在为荷兰脑库工作期间，他看到了ALS干细胞建模和基因发现方面的科研成果，意识到该方向或许能为ASL患者带来有效的治疗。于是他决定和妻子从荷兰搬到波士顿，与两位在ALS干细胞疾病建模方面有远见研究者——Woolf和Eggan合作，为ALS和其他神经退行性疾病带来突破性的精准疗法。

三位创始人：Kevin Eggan、Clifford Woolf、Kasper Roet

图片来源于QurAlis

在起步阶段，QurAlis依靠制药大公司的赞助节约研发成本。

2017年，QurAlis获得了安进公司颁发的LabCentral金票奖。LabCentral是一个共享实验室。通过安进的赞助，QurAlis获得了一年的免费实验室，包括LabCentral的共享基础设施和服务，以及安进科学家的指导。

QurAlis利用LabCentral的空间和设施开发了专属的ALS患者干细胞平台，并基于这个平台来研发治疗项目。2018年，QurAlis又获得了辉瑞的金票奖。

2018年4月，为QurAlis提供科研空间的安进公司看到了QurAlis的研发潜力。安进公司旗下的Amgen Ventures与MP Healthcare Venture Management、Alexandria Venture Investments一同加入了Quralis的种子轮。MP Healthcare Venture Management是三菱田边制药公司的子公司，该公司开发了Radicava，这是美国在过去22年中第一个获得FDA批准、专门用于 ALS 的新疗法。

Roet认为，MPH、Amgen和Alexandria的参与是对公司策略的验证，并且能够使他们更快地将创新的精密医学带给ALS患者。

2020年，更多资本闻风而来。Quralis在首轮融资筹集了4200万美元。首轮融资使QurAlis迈出了一个重要的步伐，QurAlis利用这笔资金来进行ALS和遗传相关额颞叶型失智症的新疗法开发，并希望将主导项目推进到临床试验阶段。

同年，Quralis与礼来公司达成协议，利用礼来公司的ALS候选药物为靶点进行兴奋毒性试验。

ALS的兴奋毒性是该病的一个典型特征，由神经元的过度活跃引起。这种过度活跃导致有毒蛋白质和代谢废物在内部积累，随后导致大脑和脊髓运动神经元的死亡。QurAlis的兴奋毒性研究项目希望通过特异性靶向小分子药物来预防神经元兴奋性，从而阻止这一过程并阻止ALS患者疾病的恶化。

与礼来公司合作，QurAlis的主导项目离临床试验又近了一步。

QurAlis开发的QR43平台使研究人员能够在人类模型系统中研究疾病驱动因素和潜在的治疗剂，并具有一系列功能读数。在该平台上，QurAlis联合创始人Kevin Eggan教授利用ALS患者的人类神经元干细胞模型，在2019年发现STMN2的表达受TDP-43调节。

TDP-43是一种主要在细胞核表达的DNA/RNA结合蛋白，调节RNA代谢的各个步骤，包括mRNA剪接、转运、翻译和microRNA合成。TDP-43是ALS中特征最明显的病理蛋白。在生理条件下，TDP-43主要定位于细胞核，并在RNA代谢中发挥重要作用。而在大多数ALS病例中，TDP-43在细胞核中被耗竭，并在细胞质中形成聚集体。

确定与TDP-43病理相关的主要疾病驱动因素

图片来源于QurAlis

Eggan实验室发表在《Nature Neuroscience》杂志上的研究表明，正常TDP-43功能的丧失，会导致STMN2表达的显著降低以及神经元修复的损害，可以通过恢复 STMN2水平来挽救TDP-43功能。

FlexASO剪接调节器平台则是QurAlis为了剪接转换反义寡核苷酸（ASOs）而开发的。

在过去的十年中，ASOs的开发和临床应用掀起了基因治疗风暴。ASOs的思路非常简单，即如果突变的基因导致蛋白毒性而致病，那么就通过基因干预的方式来抑制毒性蛋白的基因转录，ASOs由此应运而生。

ASOs疗法可以改变与疾病相关的基因表达，同时可以针对每个特定的患者亚群进行定制。QurAlis的科学家正在使用FlexASO剪接调节器平台辅助开发ALS的治疗方法。

目前FDA批准了六种治疗ALS及其症状的药物：Relyvrio、Radicava、Rilutek、Tiglutik、Exservan 和Nuedexta。但现有药物并不能治愈ALS，这也促使研究人员继续研究新的治疗方案。

QurAlis的含义——Conquer Amyotrophic lateral sclerosis 正是征服ALS，希望找到ALS的治愈方法。

ALS会影响患者的大脑和脊髓的神经细胞，降低患者的肌肉功能和肌肉控制能力。ALS可以由超过25个人类基因的突变引起，通常由多种病症的亚型组合导致，是一系列具有不同潜在机制的疾病。像癌症一样，每种ALS亚型都需要精确的治疗。

基于ALS的致病机制，QurAlis的研发策略是针对不同患者群体，系统地研究特定致病机制的治疗方案。QurAlis的研究人员直接从ALS患者身上提取细胞，并利用它们在实验室中对该疾病进行建模，以确定潜在的治疗途径。

QurAlis正在开发三种不同形式的ALS治疗方法：①去除有毒蛋白的转化装置；②治疗过度活跃神经元并通过兴奋毒性防止细胞死亡的药物；③恢复细胞中功能失调的废物清除系统的药物。

QRL-201、QRL-101是已有雏形的两种治疗产品。

其中，针对丧失STMN2表达的患者，QRL-201旨在恢复ALS患者中的STMN2表达。而QRL-101是用于治疗ALS的kv7开放剂，旨在减少过度兴奋性诱导的神经退行性疾病。

STMN2项目的临床前研究结果表明，STMN2、TDP-43与ALS存在细胞生物学的重要联系。目前，QRL-201的临床试验申请（CTA）已获得加拿大卫生部批，QRL-101开始第一阶段临床试验。

QurAlis的新药研发进程正在稳步推进中，它的人才战略也在徐徐展开。

2020年至2022年期间，QurAlis聘请了9名人才进入核心管理层，发挥他们在监管事务、临床运营和市场营销等方面的作用，进而推动公司的战略目标。

以2020年出任首席运营官的Angela Genge为例。她在ALS 和其他罕见神经系统疾病的药物开发和临床试验方面，拥有丰富的经验。自1994年以来，Genge博士一直在麦吉尔大学担任教授职务。她还是蒙特利尔神经研究所临床研究部门的执行主任。2014年，她成为诺华公司全球神经科学临床开发部门的杰出临床研究员，并为数十家开发和推出神经疗法的公司担任独立顾问。

2022年2月，QurAlis进一步扩充领导团队，希望加强其在监管事务、临床事务和运营以及全球供应管理方面的专业能力。Bryan Boggs被任命为监管事务主管；Christopher Gerry Lohan被任命为临床业务主管；Guzide Adhikari被任命为全球供应链管理主管。

其中，Boggs加入QurAlis之前，在礼来公司担任了30年的职务，负责领导早期和晚期药物开发项目团队，包括糖尿病、抑郁症和慢性疼痛的新药应用。他参与了数十次药物注册提交流程，有三个药物注册成功。

大部分的新药研发需要花费10—15年，按照创始时间来计算，QurAlis已经走了5年。它能否研究出治愈ALS的药物呢？我们等一个答案。