鱼油预防冠心病？一个超级营养素如何在证明自己的道路上屡败屡战
人类对鱼油的关注源于对心血管疾病的恐惧。
1940年代，心血管疾病成为美国首位死因，而时至今日，在WHO发布的《2019年全球卫生估计报告》中，心脏病是排名第一的全球头号死亡杀手。鱼油，便是半个多世纪以来，一直被人们寄予厚望的救赎。
从60年代到2000年之后，13个平均时长11年多，涉及研究对象超20万人的队列研究确定，食用富含脂肪的海鱼有助于降低心血管疾病的风险。
吃鱼被逐渐证明有效的时期，正是膳食补充剂大行其道并得到广泛接受的时期，追求效率的人们热爱这种提纯过的物质，赞扬它的纯粹、高效。
上世纪60年代，先是鲍林 (Linus Pauling)等诺奖级科学家开始为维生素疗法站台，到了1994年，美国甚至通过了《膳食补充剂健康和教育法案》而根据2022年版的默沙东诊疗手册，其中指出：“科学研究表明，膳食补充剂在营养、健康促进和疾病预防方面的作用愈加重要”。就在去年更新的《默沙东诊疗手册》中指出：约75%的美国人正在使用膳食补充剂，而就在去年，美国人在维生素和膳食补充剂上的花费超过480亿美元。
在这种氛围下，从海鱼中提炼出真正能够预防心血管疾病的营养素，便成了一个迫切无比的愿望。
为了实现这个愿望，营养学界和医学界耗费了近60年的时间，然而，这种超级营养素最终找到了吗？
● ● ●
吃鱼与心血管疾病的故事起源于1960年代的一些相关性研究，公共卫生专家们观察到在鱼类摄入量较高的地区(如格陵兰岛、日本)，居民心血管疾病的发病率较低。所谓的心血管疾病 (cardiovascular disease，CVD)是一大类疾病的统称，在公共卫生领域，这个说法主要是指以血管堵塞(动脉粥样硬化)、 缺血为主要病理基础的一系列疾病，这类疾病可能会发生在心脏上，那便是冠心病（coronary heart disease），或发生在大脑中，那便是中风（stroke）。
但需要提到的是：相关性研究往往并不必然包含个体层面上的因果关系，这类研究结论往往能够引起公众的兴趣，但科学上的解读则需慎重。2012年，《新英格兰医学杂志》上曾发表过一篇文章，讲的是：在 20个国家中，每个国家人均巧克力的消费量与该国诺贝奖得主的数量显著正相关，每年的人均巧克力消费量增加400mg，便可增加一个诺奖得主，提示巧克力可以增加 人类认知功能[1]。 我们知道，这个关联几乎毫无道理，事实上，那篇论文的作者本人也承认他的论文只是一种幽默和娱乐，并没有试图证明巧克力能让人变聪明或赢得诺贝尔奖。
不过，在60年代，吃鱼与心血管疾病的关联数据，人们的确当真了。
这是有时代背景的，1940年代，心血管疾病成为美国首位死因，50%的美国人死于心血管疾病。1945年4月12日，美国总统罗斯福在第三任期内病逝于高血压引起的颅内出血，享年只有63岁。美国国会于1948年通过了国家心脏法案(National Heart Act)， 建立国家心脏研究所(National Heart Institute)，1976年，该所更名为今天的“国家心脏、 肺和血液研究所(The National Heart, Lung, and Blood Institute，NHLBI)”。1948 年，The Framingham Heart Study 开始。1960 年代中期，美国冠心病死亡率开始下降[2]。但在全球范围内，从1990年到2010年，心血管及循环系统疾病导致 的死亡上升了三分之一。
为了进一步搞清吃鱼与心血管疾病的关系，《新英格兰医学杂志》1985年5月9日发表了一项在荷兰进行的前瞻性队列研究， 研究者于1960年招募了852名中年男性，在招募时这些参与者都没有冠心病（基线）， 然后通过他们的妻子调查他们吃鱼的情况。在随后的20年中，有78人死于冠心病。 研究发现1960年吃鱼的数量与后续20年间死于冠心病的风险存在显著的负相关， 且存在剂量-反应关系[3]。
具体数据如下:
鱼的摄入量(g/day) | 冠心病死亡风险比(95% 可信限值) |
0 | 1 |
1–14 | 0.64(0.32–1.26) |
15–29 | 0.56(0.27–1.15) |
30–44 | 0.36(0.14–0.93) |
≥45 | 0.38(0.13–1.15) |
按照今天的标准，荷兰研究是一项非常粗浅的研究：研究的样本量太小，无法排除随机误差，且研究结果中，严格来说，只有30–44克/天摄入量时的风险降低达到了统计学显著性；不仅如此，研究中，混杂因素影响的可能性较大，比如，作者观察到鱼的摄入量与饮酒量、动物蛋白存在正相关，即吃鱼多的人，饮酒较多、动物蛋白摄入较多，后两者对“吃鱼与冠心病风险降低”的因果的贡献非常复杂，而这项研究并没有将之纳入。从这些角度而言，这项研究的结果并不能有力地支持研究结论，相关的结论，在今天看来是很不严谨的。
于是，10年后的1995 年，《新英格兰医学杂志》发表了同一主题的又一篇文章， 显示了健康科学研究领域10年间的进步。这篇文章的数据来自美国男性“医务工作者随访研究”，研究者于1986年招募了44895名男性医务工作者，年龄介于40–75 岁，基线检查没有冠心病，同样在基线做了膳食评价。在之后6年的随访中，一共发生了1543例冠心病事件， 包括264例冠心病死亡、547例非致死性心肌梗塞、732例冠脉搭桥和血管成型术[4]。但该研究并未发现吃鱼与冠心病风险的关联性。
到了2002年，利用美国护士队列分析鱼类摄入与冠心病风险关系的研究发表在 《美国医学会杂志》。那是一项主要针对女性群体的相关研究，研究者在1980年招募了84688名 “健康”的女性护士(无心血管疾病和肿瘤)，年龄介于34–59，在随访的16年中，进行了5次膳食评价， 截止分析数据时，发生了1513例冠心病事件(包括484例冠心病死亡和1029例非致死性心肌梗塞)，数据显示：相对于不吃鱼者(每月少于1次)，每月吃鱼1-3次者，冠心病风险降低21%，随着吃鱼次数的增加，冠心病风险持续降低， 每周吃鱼大于5次(含5次)者，冠心病风险降低31%[5]。这篇文章的第一作者和通讯作者是2015年当选美国医学科学院院士的华人营养学家 Frank Hu。
吃鱼与冠心病的关系在美国护士队列(女性)和美国医务工作者队列(男性) 中的结果不同，相对于不吃鱼者，几乎天天吃鱼的女性冠心病风险降低31%，几乎天天吃鱼的男性冠心病风险没有变化。
导致差异的原因是什么？在当时，一个呼声极高的备选原因提到:吃鱼对于冠心病的保护作用依赖于背景膳食，由于男性和女性膳食模式不同，导致吃鱼的健康效应出现性别差异。
带着这个问题，到了2004年6月，一项发表于《循环》杂志的meta分析（荟萃分析），综合了11项研究、 13个队列结果，共包含222364名研究对象，平均随访11.8年，研究发现了一个暂时的结论：吃鱼与较低冠心病死亡风险相关——相比于不吃鱼的人，每周吃1次者，冠心病死亡风险降低15%，每周吃5次及以上者(几乎每天吃)，冠心病死亡风险降低38%。吃鱼对冠心病死亡风险的保护作用不存在性别差异(在男女中一致)、随访时间越长(在平均超过12年的随访研究中)，保护效应越显著[6]。
寻找超级营养素——现代营养学的梦想
既然吃鱼与较低的心血管疾病风险相关，那么鱼身上是否可以提取降低心血管疾病风险的营养素？人们很自然地就想起了维生素C的发现故事。
200年前，水手们在10–12周的航海中只能吃干的食物，于是会患坏血病(scurvy)， 其疾病表现为虚弱、关节疼痛、牙齿脱落、全身出血甚至突然间大动脉破裂而死亡。 但不管多严重的坏血病，回到岸上后进食新鲜蔬菜和水果，10 天内就会康复。
1747年，外科医生James Lind甚至在航船上试验到柠檬能预防和治疗水手的坏血病。随后的100多年间，科学家一直在分离抗坏血病的物质，1907年，柠檬中的抗坏血酸首次被提取，1932年维生素C被首次分离并确认：维生素C能用于预防坏血病。1937年，维生素C的分离与合成获得诺贝奖。目前已有17人因维生素研究获得诺贝尔奖，最后一次获奖是在1965年。
60年代之后，维生素C在诺贝尔奖得主鲍林的助推下曾被认为可以治疗包括感冒、癌症、儿童大脑损伤、HIV 在内的多种疾病。这种由权威科学家背书的强烈推荐，结合上当时美国社会广泛流行的超量维生素疗法，使得以维生素C为代表的维生素片几乎成了可以令人长生不老的“万能灵药”。而同样在八九十年代就已完成的，证明了维生素C并不能防治感冒的十几项临床研究却长期被人忽略，直到最近几年，过量付用维生素C导致的副作用才引起了一部分重视。
维生素C万能说的背后是蓬勃发展的现代营养学。从1926年分离出第一种维生素开始，分离、合成饮食中有益成分，用于膳食补充剂，这种还原主义论的方法策略主宰营养学研究，并扩展到膳食相关的非传染性疾病。
膳食补充剂被认为是一种提纯过的、完美无害的食物替代，人们渴望着用它来解决每一种疾病，而作为首位死亡原因的心血管疾病，毫无疑问的，成了一个需要攻破的重要目标。
海鱼可以预防冠心病的营养素，与维生素看起来是一个相似故事，但水果中提取维生素C的成功能否在海鱼身上再次被复制呢？
海鱼中保护心血管的物质被认为是EPA和DHA，找到这两种物质并不难，因为海鱼中富含这两种物质，而其它动物脂肪中或不含，或含量很低，人体内又不能合成，因此，人体内的EPA和DHA主要来自膳食的鱼类。
EPA（ C20:5, n-3）和DHA(C22:6, n-3)是两种脂肪酸。营养学研究认为，脂肪酸碳链长度、碳链上不饱和键的数量、不饱和键的位置影响脂肪酸的代谢和功能。从营养学的角度来讲，EPA或DHA的结构特征有三个：碳链长(相对于植物来源的16个碳原子的α-亚麻酸，即ALA)、 多个不饱和键(相对于饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸)、第一个不饱和键位于碳链甲基端第3位碳原子，所以，EPA和DHA属于n-3脂肪酸，也称为Omega-3脂肪酸。
在著名的FORCE研究(脂肪酸与结局研究联盟Fatty Acid and Outcome Research Consortium)中，45637名研究对象提供了血浆、磷脂、胆固醇酯或脂肪组织脂肪酸含量的信息，研究对象基线中位数年龄59岁。在平均时长为10年的随访期间，这些人中共发生了7973例冠心病事件，包括2781例冠心病死亡和7157例非致死性心肌梗塞。研究发现基线时机体组织中ALA、DPA和DHA含量每升高一个标准差，随访期间致死性冠心病风险下降9%。研究者得出的结论是植物性来源的Omega-3脂肪酸（ALA）和海鱼来源的Omega-3脂肪酸（DHA）都与致死性冠心病风险降低有关[7]。
如果把上述研究中的冠心病区分为致死性冠心病和非致死性冠心病，还可以发现：机体组织中Omega-3脂肪酸含量仅与致死性冠心病负相关，与非致死性冠心病的关系不稳定(less robust)。除此外，该研究还发现：未观察到EPA含量与致死性冠心病风险的关联性。
缺乏有害、补充无益？
2013年，《新英格兰医学杂志》:每天1克鱼油不能降低心血管高危人群的心血管事件风险，对照组服用橄榄油[8]; 2018年，《新英格兰医学杂志》:每天1克鱼油不能降低糖尿病患者的心血管事件风险，对照组服用橄榄油[9]; 2019年，《新英格兰医学杂志》:每天1克鱼油不能降低普通人群的心血管事件风险[10]; 2020年，《美国医学会杂志》:在服用他汀的心血管疾病高危人群中，每天4克鱼油不能降低心血管事件风险，对照组为玉米油[11]。
参考文献：（上下滑动可浏览）
关注《知识分子》视频号
get更多有趣、有料的科普内容
微信扫码关注该文公众号作者