通用型mRNA流感疫苗，能获得成功吗？

来源：生物世界

作者：王聪

开发出一种通用流感疫苗，对各种流行和新出现的流感病毒提供广泛和持久保护，是公共卫生和预防大流行的一个长期目标。甲型流感病毒是一种人畜共患病毒，可感染多种动物，并有可能从动物宿主溢出，导致在人类中大流行。传统流感病毒疫苗诱导的保护性抗体反应的主要靶点是血凝素（HA），这是一种对病毒附着到呼吸道上皮细胞至关重要的表面糖蛋白。

然而，目前已知有18种甲型流感病毒HA亚型和2种乙型流感病毒HA亚型，开发一种能够抵御所有20种HA亚型的疫苗，在技术、免疫和监管方面面临巨大挑战。

目前的常规季节性流感灭活疫苗针对三种或四种血凝素（HA）亚型，也就是三价疫苗和四价疫苗，能够引发针对疫苗中包括的血凝素亚型的主要毒株的特异性免疫反应。但不幸的是，季节性流感疫苗对新的流感亚型几乎没有保护作用，因此不适合用来预防大流行。

COVID-19大流行推动了疫苗研发的创新，让mRNA技术从各种疫苗技术中脱颖而出。

基于核酸的mRNA疫苗，由编码特定病毒糖蛋白抗原（例如新冠病毒的刺突蛋白）的人工合成mRNA模板组成，一旦mRNA被递送到细胞中，该mRNA模板就会被翻译为蛋白质。为了实现mRNA在体内的高效递送，需要对mRNA进行化学修饰以提高其稳定性，防止其降解，并增强翻译效率，然后将其包裹在脂质纳米颗粒（LNP）递送载体中。

基于mRNA技术的疫苗具有快速的可扩展性，加之其已被证明的安全性、强大的免疫原性和高效率，使其能够灵活应对COVID-19大流行。正如二价新冠mRNA疫苗（同时预防新冠原始毒株和Omicron株）表现的那样，mRNA疫苗平台具有快速纳入新变体的优势。

2022年11月24日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Science 期刊发表了题为：A multivalent nucleoside-modified mRNA vaccine against all known influenza virus subtypes 的研究论文。

该研究开发了一种针对所有20种已知流感病毒亚型的mRNA实验性疫苗，能够提供广泛保护性作用，显著减少疾病迹象并避免死亡，有望成为预防未来流感大流行的通用措施。

用这种“鸡尾酒”mRNA对小鼠进行肌内注射免疫，每种mRNA都编码一种全长血凝素（HA）亚型，成功引发了针对流感病毒的高水平抗体，不管小鼠之前是否接触过流感病毒。这些抗体至少持续4个月时间，并对所有20种流感病毒亚型都产生了强烈的特异性免疫反应。

这项研究还表明，该mRNA疫苗诱导了针对每种流感病毒亚型的特异性免疫反应，而不是诱导针对一系列血凝素的广泛交叉反应抗体。这与之前针对流感病毒不同亚型的保守抗原开发通用流感疫苗的策略有着明显区别。

研究团队在单剂接种该疫苗28天后，对小鼠进行病毒攻击，结果显示，小鼠对匹配的H1N1流感病毒（A/California/07/2009）提供了完全保护（没有小鼠死亡）。但对于不匹配的异源HIN1流感病毒（A/Puerto Rico/8/1934），该疫苗未能在小鼠肺部完全抑制病毒复制，且未能提供完全保护（20%小鼠感染后死亡）。这些数据表明，这款20价mRNA疫苗不能抵御异源病毒攻击。

但研究团队随后给雪貂接种了两剂该疫苗，雪貂是流感病毒发病机制研究的“金标准”模型，结果显示，该疫苗诱导了针对多种流感病毒亚型的特意选哪个抗体，显著改善了流感病毒感染的严重程度，还能保护雪貂免受不匹配的易源H1N1病毒的致命挑战。

mRNA技术应用于新型流感疫苗将允许设计包含与多种流感病毒毒株匹配的多价mRNA的疫苗，对病毒进化具有快速适应性反应，还可以用来开发针对流感和非流感的联合疫苗。

这篇 Science 论文中报道的包含所有已知的20中流感病毒亚型的血凝素抗原的mRNA疫苗，类似于现有的多价肺炎球菌疫苗，其表达的每种抗原都可用于预防一种特定亚型。而mRNA技术无需二者选其一，mRNA技术既可以实现针对不同流感病毒亚型的特异性免疫，也可以同时编码保守抗原，实现更广泛的反应性免疫。

代表这两种选择（针对多个流感病毒亚型抗原的组合，以及针对流感病毒保守抗原）的mRNA流感疫苗的临床试验都正在进行中，仔细注意安全评估至关重要，例如，之前的mRNA新冠疫苗存在极低的心肌炎副作用，需要进一步评估这种副作用是与mRNA疫苗平台有关还是只与mRNA新冠疫苗有关。此外，还需要评估副作用是否与疫苗中包含的mRNA的类型或数量有关。

预防大流行的一个主要目标是将疫苗生产制造能力扩展到传统上依赖外部供应商的国家和地区。对于新冠流行而言，早期推出新冠疫苗的都是那些有能力研发和生产疫苗的国家。在没有疫苗生产能力的国家和地区，一直存在着疫苗不平等现象。而mRNA疫苗平台在生产上要求更低，无需复杂的细胞培养步骤，为更公平地分配疫苗提供了新的机会。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2215281

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0271