家族性高胆固醇血症，十问十答

FH患者可能会出现黄斑瘤，但其也可能发生在胆固醇水平正常的老年患者中，因此不具有特异性。FH的其他症状和体征可能包括长期严重的高胆固醇血症。

在尚未发生急性冠脉事件的患者中，与缺血性心脏病一致的症状较为常见，尤其是当存在吸烟等其他心血管危险因素时。

腱黄色瘤是FH的诊断标准之一，但并不是这种疾病的病理特征。

答案：C

HeFH患者的体检结果可能会存在角膜弓（包括＜45岁以下患者），但不具有特异性；早期出现腱黄色瘤和结节性黄色瘤或黄斑瘤也应怀疑FH。然而，HeFH患者并非总有身体表现。

此外，HeFH患者会有长期的严重高胆固醇血症病史。

答案：C

腱黄色瘤是一种常见症状，大多数未经治疗的HeFH患者会在第三个十年发展出现腱黄色瘤。尽管如此，腱黄色瘤并非HeFH患者的病理特征，需仔细鉴别诊断。具体来讲，对FH患者而言，伸肌腱部位的腱黄色瘤（主要是跟腱、髌下和手伸肌腱）合并显著的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高具有特异性。

通常，HeFH患者的腱黄色瘤在简单检查中并不明显，可能需要仔细触诊才能发现跟腱黄色瘤。离散、不规则性的肌腱或弥漫性增厚的肌腱提示黄色瘤。

与肌腱黄色瘤类似，黄斑瘤并不是HeFH的病理特征，其也可能出现在胆固醇水平正常的老年人身上。

答案：B

早发冠脉疾病是HeFH最严重且可避免的表现，但也可能出现其他表现，比如黄色瘤，常发生于跟腱和手伸肌腱，多见于未经治疗的成年患者。伸肌腱黄色瘤（通常为跟腱、髌下和手部伸肌腱）伴显著的LDL-C水平被认为是FH的特异性表现。部分FH（并非全部）的诊断标准会考虑一级亲属的黄色瘤病史。

杂合子和纯合子FH都会导致总胆固醇和LDL-C升高。FH患者的早发性冠脉疾病风险较高，早期诊断和积极管理降低LDL-C水平有助于阻止或减缓冠脉粥样硬化的进展。

杂合子FH患者的胆固醇沉积在非血管组织中也很常见，角膜弓便是一种常见的发现，尤其是在＞30岁的患者中。然而，该发现在无高胆固醇血症的老年患者和非裔美国人中也很常见，不应被视为该疾病的病理特征。

在HeFH患者中，男性比女性更早出现严重高胆固醇血症的后果。未经治疗的杂合子FH患者，女性冠脉疾病症状的出现通常比男性晚10-15年。这可能是由于在绝经前，女性一直受性保护所致。

答案：D

纯合子和杂合子FH都是LDL受体缺失或功能异常性疾病。在FH患者中，LDL受体功能的范围从缺失到正常受体活性的约25％。

目前已确定了与FH相关的五类突变：

➤1类，导致LDL受体完全缺失的无效等位基因；

➤2类，涉及转运的等位基因缺陷，

✔2a类，突变完全阻碍了受体从内质网到高尔基体的运输，

✔2b类，突变部分阻碍了受体从内质网到高尔基体的运输；

➤3类，有缺陷的结合等位基因影响LDL的结合，偶尔会影响极低密度脂蛋白的结合；

➤4类，内吞等位基因缺陷；

➤5类，再循环等位基因缺陷。

胆固醇合成的增加曾被认为是杂合子和纯合子FH缺陷的原因；然而，最近的研究发现，与正常人群相比，HeFH患者的LDL分解代谢率降低。

答案：D

在HeFH患者中，在没有高胆固醇血症继发性原因的情况下，会出现严重的LDL-C升高，而HDL-C水平在参考范围内或略低。甘油三酯水平在参考范围内或略升高。

HeFH患者的LDL-C水平通常＞250 mg/dL，且该水平通常随年龄增长而升高。LDL-C＞290-300 mg/dL提示HeFH。当患者的LDL-C＞330 mg/dL时，或患者的LDL-C水平高于第95百分位伴肌腱黄色瘤时，可做出诊断。如果患者的血清甘油三酯水平显著升高，则应考虑其他脂质紊乱。

答案：B

荷兰脂质临床网络（DLCN）评分是一种广泛使用的用于诊断FH的临床评分系统。虽然该评分中包含基因数据，但诊断HeFH并不需要该数据。血脂水平、体检结果和家族史是FH各种诊断评分系统的重要组成部分。值得注意的是，在临床确诊为FH的患者中，高达60%的患者没有可检测的基因突变；理论上，其表型或由未知的FH所致突变或严重高胆固醇血症的多基因易感性导致。

脂蛋白电泳检查的费用较高，并非诊断HeFH所必需。

既往试验已证实了亲属级联筛查的有效性，且已被美国疾控中心列为一级筛查。最近的一项实用临床试验证实，由于更频繁地使用级联检测，具有单基因FH病因家庭的新FH病例检出率明显高于无该种疾病的家庭。

虽然胆固醇测量通常被包括在临床心血管疾病风险评估中，但其并不足以有效识别HeFH风险患者。国际上推荐使用公认的专家诊断标准，例如DLCN、Simon Broome标准或早期诊断预防早期死亡（MEDPED）标准。

答案：D

虽然可以根据临床特征诊断HeFH，但由于基因检测可提供关于心脏风险和诊断的额外信息，从而有助于风险分层和选择适当的治疗策略，因此基因检测也是HeFH检测的一个重要组成部分。

特异性LDL受体缺陷的鉴定可以通过LDL受体分析来完成；然而，获得该分析的途径往往有限，并且其结果不会影响治疗策略选择或疾病管理。

在HeFH确诊前，应除外高胆固醇血症的继发性病因，如甲状腺功能减退、糖尿病或现有药物治疗，如环孢菌素、胺碘酮、氢氯噻嗪和氯噻酮。

答案：C

临床基因检测是一种新兴方法，或可增强诊断以及家庭级联检测、风险分层和早期治疗。虽然基因检测可证实诊断，但没有致病突变并不能除外诊断。基因检测应包括编码低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（ApoB）和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin9型（PCSK9）的基因；也可根据患者表型考虑其他基因。

脂蛋白电泳是一个昂贵的检查方式，并不是诊断FH的必需。

对FH患者的黄斑瘤和黄色瘤进行活检可以发现胆固醇沉积，在严重高甘油三酯血症（水平> 1000 mg/dL）患者的黄色瘤中可发现甘油三酯。

答案：B

总体而言，2018 ACC/AHA指南推荐，基线LDL‐C水平＞190 mg/dl（4.9 mmol/L）的患者应进行降脂治疗。由于许多FH患者有冠脉疾病病史，且动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险极高，因此建议在他汀类药物治疗基础上加用非他汀类药物（如依折麦布、胆酸结合剂和PCSK9抑制剂）的LDL‐C阈值为70 mg/dL（1.8 mmol/L）。

应始终建议HeFH患者进行生活改善，包括饮食改善和体重控制；但生活方式的改变很难达到可接受的LDL-C水平，应用降低胆固醇药物是必需的。

PCSK9抑制剂是一种新型降脂药物，可作为在饮食改善和最大耐受剂量他汀类药物治疗基础上，需要进一步降低LDL-C水平的HeFH患者的新选择。美国国家脂质协会专家小组建议，LDL-C≥190 mg/dL的患者应考虑使用PCSK9抑制剂进行治疗，并根据伴随的ASCVD风险、其他重要的ASCVD危险标志物或FH遗传学证据，进行不同强度的治疗。

答案：A