卧薪尝胆:首款口服粪便微生物药物获得FDA批准

注：4月26日，美国FDA批准了Seres Therapeutics公司的一款口服药物，用于治疗18岁以上成人中的复发性艰难梭菌感染（CDI）。这些患者一般都已经接受过抗生素治疗，导致肠道菌失调，之前可通过粪便移植来治疗。

Seres Therapeutics公司的这款药物，由来自粪便的微生物组成，是一款“活细菌”药物。借此机会，重发一篇于2013年左右写的小作文，收录于《吃什么呢？舌尖上的思考》一书。

10年前写的小文

卧薪, 一直以为是睡在用来烧火的柴上。某度后才知道薪是一种苦菜，刺激眼睛，提神的。

尝胆，看了连续剧之后知道，尝的是污秽之物。古人说话为什么就不能直白一点，尤其在教人励志的时候？真的是不想让人复制成功？

以前听说童子尿可以做药引治什么什么病，但那是坊间的偏方。现在有医学实验说明污秽之物可以用来治病。但是，不是用来尝的。

纽约时报上报道，有一个慢性腹泻患者，病情非常严重，用了若干抗菌素都控制不住腹泻，八个月掉了60磅。明尼苏达大学医学中心的“可如此”可大夫（Dr. Khoruts）， 决定兵行险招，给患者下点猛药，来点污秽之物。

要是一蒙古大夫，可能也就让患者口服了。“可如此”大夫做的是移植，用的是患者丈夫的污秽之物，生理盐水混匀后直接移入患者直肠。

一天之后，腹泻停封了。

中医里有缺什么补什么之说。慢性腹泻，每天要排泄出很多污秽之物。可大夫绝对不是出于缺什么补什么的考量，给患者补污秽之物。患者也不是随随便便找了一个江湖郎中，而是在正规医院治疗了数月无效之后才不得以而为之。患者的病因是一种超级恶劣的肠道细菌——艰难梭菌(Clostridium difficile)的过度繁殖。

这种被称为“粪菌移植”的肠道菌群治病方法，于2013年写入美国艰难梭菌感染的临床治疗指南（CPT code 44705)。但是有人提出，中国早在东晋时期（公元300-400年）葛洪所著的《肘后备急方》里，就有粪便治疗人类疾病的文字记载。葛洪的这本奇书，里面有很多荒诞不经的东西，也有一些有价值的资料，屠呦呦从《肘后备急方》中挖出了治疗疟疾的青蒿素，最终于2012年获得美国拉斯克临床医学奖。

《肘后备急方》里相关的粪便疗法，应该是中医里的“黄龙汤”，其实就是粪水埋于地下发酵而制。但是葛洪描述的这个方子，不一定是中国原创。范文澜的《 中国通史》记载，黄龙汤是汉代由天竺传入，属于古印度的医药。此外，黄龙汤是用来治疗瘟疫的，我个人怀疑是古代人基于“污秽之物可除邪”的无可奈何之举措。

而“粪菌移植”的目的，是重建人体的肠道菌群平衡。艰难梭菌多为医院中感染，引起肠炎。根据美国疾病控制中心的资料，由艰难梭菌感染导致的死亡，从2000年到 2007年间增加了四倍，现估计每年要死亡一万四千人。这个细菌能在医院里广泛传播，是因为大量抗菌素的使用，不但杀不死这种菌，反而因为把其他细菌杀死，让这种艰难梭菌有更多的机会大肆扩增。

可大夫在粪菌移植手术两星期后，检查发现患者的肠道已经被正常菌覆盖了。这真是以菌制菌，也可以说是以毒攻毒的范例。

这就是医学上的无间道，本来是治病的药（抗菌素），可能也会带来伤害；本来是觉得有害的细菌，却可能用来救人！

时间快进10年>>

瑞士一家药企（Ferring Pharmaceuticals)的粪便移植，之前已经获批上市，但是需要通过肛门灌肠给药。虽然也是治病救人之举，但是患者的尊严需要随着裤子脱下，低到了尘埃。

Seres Therapeutics公司“活细菌”药物SER-109，由多种厚壁菌门菌种的纯化细菌孢子组成。这些微生物在调节艰难梭菌生命周期和CDI疾病发生方面具有重要作用。在1b期临床试验中，高达86.7%的CDI患者使用SER-109治疗之后达到试验主要终点，SER-109也获得美国FDA的“突破性疗法”认定。

但是，在2期临床试验中，SER-109却受到挫折。在接受SER-109治疗8周后，与对照组相比，患者CDI复发风险并未显著降低。

但SER-109并未完全失败。对临床试验数据的分析发现，误诊和用药剂量不足可能是导致试验结果不理想的原因。Seres Therapeutics公司也经历了“卧薪尝胆”的过程，进行了公司重组，甚至在2019年不得不裁员30%，将资源集中于少数几个关键项目。在关键性3期临床试验中，SER-109达到主要终点：接受治疗8周后，SER-109组CDI患者的复发率为12.4%，而安慰剂患者为39.8%。与安慰剂组相比，SER-109治疗组的疾病复发风险降低了68% （HR 0.32, 95% CI，0.18，0.58）。

与粪便移植相比，患者应该更容易接受如今获批的口服“活细菌”。有预测认为，该药物在美国的上市价格可能是2万美金一个疗程，在2033年，美国市场销售峰值可达7.5亿美金。

如果生病了，大家会愿意花2万美金买一个来自粪便的药物吗？粪便可能不是问题，由于有传统文化，国人对于粪便的接受度还是很高的。

但是，有没有这2万美金，却可能是一个问题。