Science: 面临禽流感高压，向中国疫苗模式取经，陈化兰给出解答
史上最严重禽流感的病毒演变
此次HPAI病毒于2010年在中国江苏省开始出现--由扬州大学的研究人员从市场上购买的一只鸭子中分离出了新变种H5N8亚型。三年后，在距离江苏以南约300公里的浙江省发现了类似的病毒。第二年，又在韩国发现了新的进化枝2.3.4.4b，从此该病毒开始向北传播。
2016年5月，研究人员在中国青海湖岛屿上的一只棕头鸥身上发现了该病毒，随后它向北传播到俄罗斯乌拉尔山脉附近，再蔓延到西欧。研究人员称这导致了“欧洲有记录以来规模最大、分布最广的高致病性禽流感流行”。
2020年10月，该病毒发生了重大的基因变化，从N8变成了N1，而新的H5N1 2.3.4.4b依然具有传播性。随后，它传播到非洲并返回亚洲，还跨越大西洋在北美建立了多个滩头阵地。与以往任何HPAI不同，该病毒全年都存在于候鸟中，从而感染了如此多的物种，使得没有一个国家的家禽群是安全的。
HPAI在某些鸟类中可能不引起疾病，但当它们进入未接种疫苗的养鸡场时危害极大，一旦感染到鸡群中，可在两天内导致整个鸡群的死亡。为了控制疫情的传播，美国农业部要求一旦有一只感染了HPAI的鸟就必须扑灭整个鸡群。这一过程常常需要采取惨无人道的方式，如切断谷仓的通风或用二氧化碳或灭火泡沫使禽类窒息死亡。在过去的几年中，已有数百万只家禽被扑杀，造成了巨大损失。
1995年，墨西哥采用了一种新的方法来对抗高致病性禽流感，即通过疫苗接种和扑杀相结合来消灭H5N2病毒，墨西哥成为了全球首个使用疫苗来对抗禽流感的国家。这种疫苗使用的成本很低，每剂只需要几分钱。制造过程与人类疫苗类似，都是通过在鸡蛋中培养病毒，然后用化学物质灭活病毒。墨西哥政府通过这项疫苗接种计划迅速消灭了该病毒
2005年11月，面对在亚洲感染近百人的H5N1病毒，中国提出了更高的防控标准。除了扑杀，中国开始为其每年消费的140亿只鸡、鹅和鸭子接种疫苗。这是联合国粮食和农业组织所知的有史以来针对单个物种的最大一次疫苗接种行动。政府免费提供疫苗并要求农民使用。到2010年，还有13个国家也开始在家禽中使用H5疫苗，尽管如此，中国仍占禽类接种疫苗的总剂量的91%——近1000亿剂次。
之后，中国面临了一个新的威胁：H7N9病毒，在2013年开始多次爆发。人们通过养殖或市场销售的活禽也感染了该病毒。到2017年为止，已经有1500人感染，死亡率高达39%。这场人类的悲剧和经济损失促使中国在2017年推出了一种用于家禽的双价H5/H7疫苗。
中国的哈尔滨兽医研究所的病毒学家陈化兰及其同事对中国的疫苗接种计划进行了研究，并指出中国的HPAI疫苗存在局限性。由于新变种的进化，疫苗的免疫压力促进了变种的加速，因此需要不断更新疫苗。而国内的鸭子——通常不接种疫苗——为病毒提供了一个避风港。
中国的养殖户每年饲养约40亿只鸭子，大多数在开阔地带与野生鸟类混居，会经常接触禽流感和其他病毒。但由于鸭子很少患上HPAI，只有约30％的鸭农对鸭子接种疫苗。"这就解释了为什么即使H5疫苗在中国家禽中使用了十多年，H5病毒仍然可以在活禽市场中检测到，主要来自鸭子"，陈华兰和她的同事在2018年的研究中写道。
一些中国养殖户不愿意接种HPAI疫苗，因为担心接种可能会让感染在监测中无法被发现而扩散。养肉鸡（即被宰杀时约为6至8周龄的“肉鸡”）接种疫苗的经济动力也比养蛋鸡的少。
他们采样的约70％的鸡有H5N1或H5/H7双价疫苗的抗体。陈化兰院士团队在2022年12月2日的Emerging Microbes & Infections上写道：“尽管最近几年全球循环的H5病毒已在许多野生鸟类和偶尔的鸭子或鹅身上被检测到，但它们从未在中国常规接种家禽养殖场上引起问题。”
中国在接种H7N9疫苗上的成功更具说服力。陈化兰院士团队在H7N9疫苗接种活动开始前后对1500个市场和农场的50,000多只家禽进行了采样。他们发现病毒的流行率下降了93.3％，而H7N9病毒传播到人类的情况完全停止了。自2019年以来，没有发现有H7N9的人类病例。
陈化兰院士团队告诉《科学》杂志，这项工作对家禽和农民都有益处，因为如果在一只鸟身上发现病毒，政府就不必扑杀整个农场，只需要摧毁那个谷仓里的鸟。她说：“如果它在一个有几个谷仓的农场里，那么只有那个谷仓里的鸟会被摧毁。”
鉴于这一成功，“我们建议立即并永远消除任何不必要的疫苗接种策略障碍，”她和她的同事在今年的一篇评论文章中写道。
韦伯斯特认为，中国疫苗接种工作的经验不仅抑制了中国的高致病性禽流感，还可能阻止了H7N9流感病毒在全球范围内传播。他说：“这非常了不起。我相信陈有理由确信疫苗接种发挥了重要作用。”
欧盟于2022年5月承认接种疫苗可能是有意义的，目前正在针对2.3.4.4b进行测试。2022年10月，由国际生物标准化联盟的主持在巴黎举行的会议上，参会者呼吁“消除不必要的障碍”，以便进行疫苗接种来控制高致病性禽流感。
“我们不能一遍又一遍地做同样的事情，”美国农业部高致病性禽流感研究小组的兽医大卫·斯韦恩（David Swayne）说。他已经从事这项工作28年，并共同组织了这次会议，会议汇集了学术科学家、疫苗制造商和欧洲政府的代表。他说：“病毒已经改变，我们必须改变。”
在美国，代表肉鸡养殖业者的美国国家鸡肉委员会表示质疑。该组织长期以来一直认为使用高致病性禽流感疫苗将导致贸易限制，部分原因是担心可能会污染鸡肉产品的潜在感染。
Swayne驳回了这种担忧。他们给接种疫苗的鸟类注射了非常高的病毒量，以了解疫苗防止死亡和减少病毒排放的效果。高剂量意味着接种疫苗的鸟有时会感染，但没有显示出任何疾病迹象。但Swayne表示，对更现实的真实世界病毒剂量接触的接种鸟类不太可能被感染。
即使农场错过了感染，美国主要出口的肉类通常是冷冻的，而不是活禽。没有证据表明冷冻肉类可以传播流感病毒。“当你对此进行风险分析时，他们会说发生这种情况的可能性很低或可以忽略不计，”Swayne说。
总的来说，商业上的担忧往往压倒了科学考虑，美国禽蛋出口委员会前任主席詹姆斯·萨姆纳表示。他在1990年至2022年间担任该委员会主席，并仍在该委员会担任顾问。他说：“许多国家寻找借口限制贸易”，并且许多国家已经对美国有怨言。“我们出口最多的是鸡腿肉，我们以相对较低的价格出口，因为我们的产业靠的是鸡的上半部分，即胸肉和鸡翅膀，这是美国人喜欢的部位。” 萨姆纳解释道，外国的农民“认为这是不公平贸易，经常被归类为倾销。” 如果美国接种疫苗，拒绝从美国进口鸡肉是一种具有诱惑力的报复措施。
另一方面，养殖火鸡的农民，也是美国家禽肉市场的另一个重要部门，更支持疫苗，因为他们的火鸡特别容易感染高致病性禽流感，
美国发生前所未有的H5N1疫情之后，对疫苗接种的讨论风向已经发生了变化。萨姆纳说：“现在讨论疫苗接种的人越来越多了，有些人正在推动这个问题，我们都认识到在某些情况下接种疫苗是有益的。”
家禽疫苗制造商表示，如果市场存在，他们随时准备开发产品。Kumar 说，政府现在至少为美国农业部的国家兽医库存订购剂量是明智的，就像它在 2016 年所做的那样，为H5N1 毒株变种做准备。（作为对信息自由法要求的回应，美国农业部告诉科学杂志，该库存目前不包含 HPAI 疫苗。）
Kumar 说，Zoetis 已经生产出主种子来制造针对 2.3.4.4b 的疫苗，并进行了初步的安全性和有效性研究。勃林格殷格翰告诉《科学》杂志，“他们也完成了针对进化枝 2.3.4.4b 的功效测试”。但两家公司都在等待美国农业部允许使用疫苗的信号。“这不像你只需打开按钮，就可以准备好疫苗，对吧？完成它需要时间，”Kumar 说。
今年3 月，美国农业部开始测试由机构科学家 Zoetis 和默克公司制造的四种不同的 HPAI 疫苗。美国农业部外来和新发禽病毒病部门代理主任 Erica Spackman 说，她的团队将对接种疫苗的鸡进行测试，以了解它们对 2.3.4.4b 毒株的保护程度。商业疫苗针对早期的 H5 毒株，但 Spackman 说，用于制造疫苗的基因组与正在传播的病毒之间的不匹配有时并不重要。“有些菌株具有很强的免疫原性，可以克服错配，”她说。Spackman 几乎不担心疫苗会造成隐性感染。“在监视程序监视的人群中，就像这里的情况一样，感染并不是隐性的，”她说。
美国农业部在给《科学》杂志的一份声明中说，他们将于6月之前确定疫苗的有效性。如果疫苗被证明是有效的，他们将寻找制造商来生产疫苗。（它还将考虑来自欧洲实验室的数据，目前正在测试针对 2.3.4.4b 的疫苗，Spackman 说。）然后，在公司可以提交数据以供监管部门批准之前，有 20 个不同的阶段需要完成。该机构表示，完成该过程通常需要 2.5 到 3 年的时间，但“在紧急情况下，制造商可能会加快开发速度，从而缩短获得许可的时间。”
在 Hilliker 的农场照顾鸟类的兽医 Reimer 预计不会很快为鸡接种疫苗以保护它们免受当前 HPAI 浪潮的侵害。“我以前有过这些讨论，”Reimer 说。“对于这次特殊的爆发，我猜我们不会解决任何问题。”但到下一次高致病性禽流感爆发时，她的指控可能不必毫无保护地面对病毒。
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