Science Advances | 中山大学曾木圣/袁岩发现卡波西肉瘤相关疱疹病毒受体NRP1

2023-05-29 02:05

卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是一种包膜双链DNA病毒，与多种人类恶性肿瘤相关，包括卡波西肉瘤(KS)、原发性积液性淋巴瘤、多中心Castleman病和最近报道的儿童骨肉瘤。KS是一种多灶性寡克隆恶性肿瘤，发病机制复杂。纺锤形KS细胞的起源最初被认为是内皮细胞谱系。然而，纺锤形细胞的异质性导致了KS可能起源于间充质干细胞(MSCs)或血管细胞的前体的假设。随着越来越多的证据被挖掘出来，这一假设得到了越来越多的支持，并形成了相对完善的观点，即KS可能起源于KSHV感染的多能MSCs, KSHV感染通过间质到内皮细胞的转化过程将MSCs转化为KS细胞。

2023年5月24日，中山大学曾木圣及袁岩共同通讯在Science Advances在线发表了题为“Neuropilin 1 is an entry receptor for KSHV infection of mesenchymal stem cell through TGFBR1/2-mediated macropinocytosis”的研究论文，研究发现神经纤毛蛋白1 (NRP1)是KSHV感染的关键进入受体，并表明NRP1利用转化生长因子-β受体1/2型(TGFBR1/2)转导的信号传导促进巨噬细胞增生，以支持KSHV进入MSCs。

间充质干细胞是一组具有多种分化能力的多能干细胞。支持间充质干细胞感染KSHV的最初证据是，原代间充质干细胞在培养过程中容易受到无细胞和细胞相关的KSHV感染。不同来源的人间充质干细胞允许持续的KSHV感染，这进一步证明了间充质干细胞对KSHV感染的脆弱性。KSHV可有效感染大鼠胚后肾间充质前体细胞，并可在感染后4天发生细胞转化。

考虑到口腔是KSHV感染的主要途径，且口腔MSCs可接触唾液，该研究团队先前研究了口腔MSCs对KSHV感染的易感性。不同类型的口腔间充质干细胞，包括牙周韧带干细胞(PDLSC)、牙髓干细胞(DPSC)和牙龈/粘膜来源的间充质干细胞(GMSC)，对KSHV感染高度敏感，感染促进MSC分化。这些研究提示MSCs可能是口腔KSHV感染的主要靶点，KSHV感染的MSCs可能是KS肿瘤细胞的前体。然而，KSHV如何感染间充质干细胞仍不清楚。

KSHV感染是一个复杂的多步骤过程，涉及多种病毒糖蛋白与宿主受体的相互作用。除间充质干细胞外，KSHV在不同靶细胞中的感染已被深入研究，并确定了介导KSHV进入这些细胞的受体，包括整合素、Ephrin受体家族、胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(xCT)(20)和树突状细胞特异性icam -3-攫取非整合素1 (DC-SIGN)。虽然MSCs对KSHV感染非常敏感，但KSHV如何进入MSCs尚未探索。特别是，介导KSHV感染的宿主因子和控制KSHV进入间充质干细胞的机制仍未揭示。

研究者通过结合生物信息学分析和shRNA筛选，确定神经纤毛蛋白1 (NRP1)是KSHV感染MSCs的一个进入受体。功能上，NRP1敲除和MSCs中的过表达分别显著减少和促进KSHV感染。在机制上，NRP1通过与KSHV糖蛋白B (gB)相互作用促进KSHV的结合和内化，而可溶性NRP1蛋白阻断了KSHV糖蛋白B。此外，NRP1与TGF-β受体2 (TGFBR2)通过各自的细胞质结构域相互作用，从而激活TGFBR1/2复合物，从而通过小GTPase Cdc42和Rac1促进巨噬细胞介导的KSHV内化。总之，这些发现表明KSHV已经进化出一种策略，通过利用NRP1和TGF- β受体来刺激巨噬细胞增多症来入侵MSCs。