一款临床前的孤儿药融资3.3亿人民币，这家创新药企凭什么？

强直性肌营养不良1型（DM1）是一种以肌强直、进展性肌无力为主要特点的常染色体显性遗传疾病，具有高度致残性。DM1发病后常合并晶状体浑浊、心律失常、胰岛素抵抗、胃肠道功能紊乱、性腺功能异常、认知功能障碍等多系统损害表现。重型患者可能因后期并发症而丧失工作生活能力，继发肺部感染及营养障碍导致死亡。

根据美国强直性肌营养不良基金会公布的数据，DM1估计影响了全球1/3000-8000的个体，目前没有特异性治疗方案。

ARTHEx Biotech是一家开发microRNA（miRNA）调节药物的西班牙生物技术公司。miRNA是一类非编码 RNA分子，通过与靶向mRNA结合，抑制蛋白质合成，在转录后的基因表达调控中发挥作用。

该公司近期完成了4200万欧元的B轮融资。这笔资金将支持ARTHEx开启DM1治疗药物的临床开发。

本轮投资由Columbus Venture Partners、SGEIC、SAU Partners 领投。新投资者、欧洲创新委员会（EIC）基金、Hadean Ventures、Sound Bioventures和现有投资者Invivo Capital、AdBio Partners 和工业技术发展中心（CDTI）参与投资。

传统观念认为，RNA分子旨在人体蛋白质构成中起到被动信息传递的作用，在DNA和蛋白质之间充当媒介，即信使RNA。但随着研究深入发展，RNA的更多功能被挖掘出来。例如，RNA能够帮助打开和关闭基因、促进化学反应发生、切割其他RNA、运输氨基酸构建蛋白质等。

RNA的这些功能被生物理化学家们进一步挖掘，开始了RNA药物的开发。这些RNA靶向疗法常常被用于开发尚无治疗方案的罕见遗传性疾病药物。例如用于治疗儿童和成人脊髓性肌萎缩（SMA）的Spinraza（nusinersen，诺西那生纳注射液）。它于2016年获FDA批准上市，2019年2月通过优先程序在中国上市。

Spinraza是一种反义寡核苷酸。寡核苷酸通常是由20个以内的短链核糖核苷酸组成，通过沃森-克里克碱基互补配对原理，与mRNA或者pre-mRNA配对，以实现非常高的选择性，精准抑制某些基因，让编码异常的基因沉默，从而调节蛋白质表达。例如，治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的Viltolarsen就是一种反义寡核苷酸疗法，可通过屏蔽抗肌萎缩蛋白基因中的第 53 号外显子，促进功能性抗肌萎缩蛋白的产生。

基于RNA的寡核苷酸疗法在研种类很多，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰核糖核酸（siRNA）、微小核糖核酸（miRNA）等。疗法适用症也不断延申，从治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的反义寡核苷酸药物Viltolarsen，到治疗成人原发性高胆固醇血症的siRNA药物Leqvio。

然而，寡核苷酸疗法广泛应用也存在着一些障碍。主要障碍在于寡核苷酸难以有效地将其输送到肝脏以外的靶向器官和组织。同时脱靶干扰、序列、化学依赖性和毒性等也需要审慎考虑。此外，基于高昂的研发成本和漫长的研发周期，此类药物常常有着天花板价格——诺西那生纳注射液就曾是著名的“70万一针”的天价药。但在2021年的医保谈判中，它以低于3.3万元/针的价格被纳入医保。

DM1为常染色体显性遗传，致病基因位于19q13.3，由强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）基因非编码区CTG三核苷酸的重复序列异常扩增引起。CTG的异常扩增影响RNA转录、剪接。这种毒性RNA进而影响骨骼肌氯离子通道功能，产生相应症状。

有毒的DMPK和降低的盲肌样RNA结合蛋白（MBNL）水平已被确定为DM1的遗传原因。

瓦伦西亚大学研究发现，miRNA在DM1患者的肌肉活检组织、患有DM1的不同动物模型中均发生了过度表达。这揭示出miRNA与DM1机制的重要联系。在DM1致病机制中，miRNA通过于mRNA结合，影响到MBNL蛋白合成，导致其水平下降，进而造成DM1肌母细胞中的致病性错位事件。

抑制miRNA的常见方法是使用合成的单链寡核苷酸（称为antimiR)。组成antimiR的核苷酸经过化学修饰以提高了它们的结合亲合力、稳定性和生物分布。这些antimiR序列与目标miRNA序列互补，与miRNA结合并隔离、阻断、降解它，以达到增强MBNL蛋白水平的功效。

在HSALR小鼠的临床前试验中，抗miR能够增加MBNL蛋白表达，减少毒性DMPK病灶，改善剪接缺陷，减少肌强直，提高握力。

基于临床前试验成果，ARTHEx团队研发了抗miR药物ATX-01，靶向miRNA 23b。这一新型疗法具有独特的双重作用机制，可以抑制miRNA以增加MBNL水平，同时能够从有毒的DMPK病灶中释放MBNL。

ATX-01于2022年获得了FDA授予的孤儿药称号（ODD）。

孤儿药是FDA授予那些用于诊断、治疗或预防在美国影响不足200000人的罕见疾病的产品。经由孤儿药研发办公室(OOPD) 授予孤儿药资格认定的，即可享有相应的激励措施：

制图：动脉网

除此之外，ATX-01还获得了欧洲药品管理局（EMA）对于其CTA数据要求的确认和科学建议。ARTHEx计划于2023年提交其美国新药临床研究审批（IND）申请和欧洲临床试验申请（CTA）。

ATX-01将在三个不同阶段进行先导化合物的选择：第一阶段为“in vitro”筛查，第二阶段是预选，第三阶段是“in vivo”筛查。目前，“in vitro”和“in vivo”的试验都具有较好潜力。同时，ATX-01在小型猪和非人类灵长类动物的毒理学研究中没有发现限制性毒性。

2019年，ARTHEx在InVivo Capital、AdBio Partners和 CDTI-Innvierte 的支持下成立，是瓦伦西亚大学的衍生公司。

图源：ARTHEx Biotech

ARTHEx联合创始人兼首席科学官Beatriz Llamusi是一名生物化学理学博士。她曾作为博士后，在瓦伦西亚大学和INCLIVA健康研究所的转化基因组学实验室工作。她曾发表过20多篇相关论文，专注于研究发病机制和潜在治疗方法的分子基础，包括脊髓的神经再生到罕见疾病，特别是肌张性营养不良症（DM）。基于对疾病分子基础的研究，Llamusi博士还致力于寻找抑制表型的药物。她发现了五种抗DM1化合物或再利用药物。

另一联合创始人Ruben Artero博士是瓦伦西亚大学遗传学教授，紫外线转化基因组学实验室的领导者。2005年以来，他一直领导转化基因组学实验室。该实验室专注于肌营养不良症中肌肉萎缩的分子基础，并使用细胞、动物和生物信息学方法确定适当的治疗靶点和候选药物。在获得博士学位期间，Ruben Artero博士发现了肌盲基因。这是MBNL蛋白质家族的初始成员。他撰写了50多篇与肌营养不良症机制相关的论文，开创了关于MBNL功能和调节的研究。通过该领域的研究，他获得了10多项专利，并担任不同公司的顾问，现兼任ARTHEx科学咨询委员会的成员。

在两位联合创始人科学成果的转化过程中，ARTHEx首先开发了一个专有技术平台ENTRY。ATX-01就是通过这一内部发现引擎ENTRY平台发现的。

这一平台旨在识别和优化新型miRNA调节剂（antimiR）寡核苷酸化合物，并确保它们优先递送至目标组织，用于治疗miRNA参与疾病发病机制的疾病。

发现引擎的应用将使miRNA 调节剂疗法将应用于更为广阔的疾病领域，尤其是医疗需求未得到满足的疾病，包括 DM2等基因驱动疾病。

随着RNA疗法逐步被应用至更多疾病，其药物研发正在加速，而市场仍处蓝海。更多曾“无药可医”的罕见遗传疾病正迎来曙光，我们也期待着一轮罕见病药物的“爆发式增长”。