2023ESC-HFA | ARNI再添HFpEF新证！沙库巴曲缬沙坦PARAGLIDE-HF研究结果重磅公布
2023年ESC-HFA心力衰竭大会暨世界急性心力衰竭大会于2023年5月20日-2023年5月23日在捷克布拉格盛大召开。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)是近年来全球心衰治疗领域的突破性创新药物，在ESC-HFA会议期间公布了ARNI相关的多项临床研究进展，其中沙库巴曲缬沙坦在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中的重磅研究PARAGLIDE-HF研究以及PARAGON-HF和PARAGLIDE-HF 患者分层分析的研究新数据更是受到国内外专家的诸多关注。医脉通特邀北京医院杨杰孚教授和复旦大学附属中山医院周京敏教授进行访谈，解读最新临床研究结果，分享HFpEF临床管理新见解。
ღPARAGLIDE-HF研究结果证实，在射血分数（EF）>40%的心力衰竭恶化患者病情稳定后，对比缬沙坦组，沙库巴曲缬沙坦可以更好地降低血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平，该研究结果同步发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）。
ღPARAGON-HF和PARAGLIDE-HF 患者分层汇总分析发现，沙库巴曲缬沙坦组在整体人群和近期发生心衰恶化（WHF）事件后稳定的患者人群中，心血管事件和肾脏事件发生率均显著低于缬沙坦组。
PARAGLIDE-HF作为沙库巴曲缬沙坦在HFpEF人群继PARAGON-HF之后的又一项重磅研究，对PARAGON-HF研究进行了补充。
PARAGLIDE-HF研究无导入期，入组人群较PARAGON-HF研究更为广泛多样，更接近于真实世界中的临床实践。
PARAGLIDE-HF是一项多中心、双盲、随机对照研究，旨在评估在EF＞40%、近期心衰恶化事件后稳定的心衰患者中，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦对NT-proBNP变化的影响及其安全性和耐受性。研究纳入2019年6月至2022年10月来自美国、加拿大100个研究中心的466例患者，平均年龄70±12岁，中位EF 55%，新发心衰占33%，住院患者占69%。估算肾小球滤过率（eGFR）＜20mL/min/1.73 m2的患者也可入组。将受试者以1:1的比例随机分配至沙库巴曲缬沙坦组或缬沙坦组。沙库巴曲缬沙坦目标剂量为97/103 mg bid，缬沙坦目标剂量160 mg bid。
试验于第1、4、8周进行评估，随后每16周评估1次。研究主要终点为NT-proBNP水平从基线到第4周和第8周的时间平均比例变化；次要终点包括：心血管（CV）死亡、心衰（HF）住院、HF紧急就诊和NT-proBNP变化的分层终点。
沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦进一步降低NT-proBNP达15%（p=0.049），研究第1周即可见沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP浓度降低幅度大于缬沙坦组。
在预先指定的亚组中，EF低于正常（EF≤60%）的患者治疗效果更佳。沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦进一步降低NT-proBNP达22%（95%CI: 2-39%，p=0.033）。
图1：主要终点：NT-proBNP的变化
次要复合分层终点使用胜率分析进行评估，胜率分析是在考虑/区分不同优先层级的临床终点事件，并通过两组患者之间相互配对比较后，判断结局事件的发生对疗效进行比较的一种新型分析方法。胜率为赢家总数除以输者总数。
虽然次要终点无显著统计学意义，但仍有利于沙库巴曲缬沙坦的趋势。分析结果显示，无论是总体，还是CV死亡、HF住院、HF紧急就诊、NT-proBNP的变化，ARNI组获益趋势更明显（p=0.16）。
图2：分层复合结局：CV死亡、HF住院、HF紧急就诊和NT-proBNP变化
ღ安全性终点
研究显示沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF整体安全性良好。尽管研究纳入了中重度肾脏病患者，但分析显示沙库巴曲缬沙坦组患者的肾功能恶化情况发生率显著低于缬沙坦组（OR:0.61；95%CI: 0.40-0.93）。
亚组分析显示，在EF低于正常值的患者中（EF≤60%），沙库巴曲缬沙坦NT-proBNP变化（0.78；95%CI: 0.61-0.98）和分层结局（胜率1.46；95%CI: 1.09-1.95）治疗效果更佳。
图3：预先指定的亚组中NT-proBNP的变化
在近期WHF（包括新发HF）后EF>40%的不同人群中，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦：
➤显著降低NT-proBNP水平（至第8周）；
➤分层复合终点获益趋势更明显；
➤显著降低患者肾功能恶化的风险达38%，减少心血管事件达17%；
➤在预先指定的EF低于正常值（≤60%）的亚组中，沙库巴曲缬沙坦治疗效果及安全性更佳。
PARAGON-HF研究和最近完成的PARAGLIDE-HF研究均评估了沙库巴曲缬沙坦在EF轻度降低或保留的HF中的疗效和安全性。为了进一步对研究终点及亚组进行分析，Vaduganathan M等采用Pooled分析法对PARAGON-HF和PARAGLIDE-HF研究进行了汇总分析。
PARAGON-HF和PARAGLIDE-HF汇总分析分为近期发生心衰恶化事件组(n=1088)和全部入组患者组（n=5262）。近期发生心衰恶化事件组纳入466例来自PARAGLIDE-HF研究以及622例来自PARAGON-HF研究的患者，患者基线特征基本相同。全部入组患者组则包括两项研究的所有人群，共5262例。分析主要终点为总WHF和CV死亡，次要终点为肾脏复合事件（eGFR首次较基线下降≥50%的时间，终末期肾脏病，肾性死亡），安全性终点包括症状性低血压、高钾血症、肾功能恶化。
杨杰孚教授认为，从研究设计来看，PARAGLIDE-HF研究没有药物导入期，符合条件的新发/急性发作的HFpEF患者院内即启动ARNI治疗（更符合真实世界ARNI的临床实践）。PARAGLIDE-HF研究的公布给HFpEF治疗提供了进一步的临床证据和实践指导。ARNI已经成为HFrEF患者治疗的基石，PARAGLIDE-HF研究结果再次证明ARNI是贯穿心衰全程管理的治疗药物，无论是在射血分数降低、射血分数轻度降低还是射血分数保留患者中都具有明确的获益，更好的助力临床心衰的管理，也将继续推动心衰治疗策略的更迭。
周京敏教授表示，从干预时间来看， PARAGLIDE-HF研究的干预时间更早，更多的是对处于易损期患者的干预。此外PARAGLIDE-HF研究中肾功能较差（eGFR＜20mL/min/1.73 m2）的患者也可入组，并且肥胖患者的比例更高，纳入患者更为宽泛，也更接近于真实世界中的临床实践。
杨杰孚教授表示，NT-proBNP是迄今为止临床应用最为广泛的心衰生物标志物，NT-proBNP水平可以用来反映心肌功能和损害程度，与心衰严重程度相关。有研究表明，基线及出院时NT-proBNP水平越高，心衰患者预后越差。PARAGLIDE-HF研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦降低NT-proBNP水平较缬沙坦更多，提示沙库巴曲缬沙坦在心衰患者中的获益更为显著。除了在心血管方面的获益，沙库巴曲缬沙坦在肾脏方面的获益也很显著。PARAGON-HF和PARAGLIDE-HF汇总分析显示，在整体人群中，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦的肾脏复合事件风险显著降低40%，充分说明了ARNI在疗效和肾保护方面的优势。
周京敏教授认为，PARAGLIDE-HF研究和汇总分析支持沙库巴曲缬沙坦在EF＞40%的治疗获益，尤其是在EF≤60%的患者中的治疗获益更大，且无论治疗环境（医院/门诊）或心衰程度（急性/慢性/新发），都对临床具有指导意义。PARAGLIDE-HF研究结果为ARNI在HFpEF患者中的治疗提供了更多、更强的循证证据，进一步支持沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中的获益，有望提升其在指南中的推荐级别。
沙库巴曲缬沙坦于2017年在中国正式获批用于HFrEF心衰患者，凭借突破性的疗效，造福了广大的心衰患者。2021年再次获批高血压适应证，并被《2023中国高血压防治指南》要点展望推荐为全新一类常用降压药，这是自《2005中国高血压防治指南》推出五大常用降压药物以来，时隔18年再次新增常用降压药。从高血压到心衰，沙库巴曲缬沙坦真正实现了心血管事件链的全程管理，全程获益，必将助力提升中国心血管防治事业，使更多高血压和心衰患者获益。
杨杰孚教授
北京医院心脏中心主任、首席专家、主任医师、教授、博士生导师
主要专业方向：心脏起搏及电生理、心力衰竭、复杂心血管疾病的防治
十三届全国政协委员，享受国务院政府津贴，获中华医学奖、中国医师奖等10余项
主要学术任职：中华医学会心血管病分会副主任委员；中国老年医学会心电及心功能分会会长；中国心力衰竭联盟主席；中国医师学会心血管病分会常委，心衰学组组长；中国老年保健研究会老年心血管病分会副会长；中国介入心脏病杂志副主编；中华心血管病杂志编委及中华心律失常杂志编委等
主持制定“2014及2018中国心衰诊断与治疗指南”及专家共识等10余个，参与全国高等院校教材编写。主编 «心脏病药物治疗学»及«心脏急诊»等专著6部，发表学术论文100多篇。牵头国家及省部级科研科研项目10多项
周京敏教授
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