ESC-HFA2023丨FINEARTS-HF研究设计及基线特征重磅发布！非奈利酮或将开启LVEF≥40%心衰人群管理“心”篇章

心力衰竭是多种心血管疾病发展的终末阶段，是成年人住院和死亡的主要病因之一，极大影响了患者的生活质量。最新流行病学数据显示，我国心衰疾病负担沉重，现有25岁以上心衰患者约1210万¹，且死亡率和住院率居高不下。REPRESENT-HF研究显示，我国左心室射血分数（LVEF）＞40%患者（包括HFpEF和HFmrEF）是心衰的主要人群，占比高达64%²。然而，对于射血分数保留的心衰（HFpEF）和射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）患者，可显著改善心血管结局的药物非常有限，临床亟需有效降低心血管事件的药物来改善该类患者的临床治疗现状³。

从“金三角”到“新四联”，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）一直是HFrEF管理的基石药物之一，但其在HFpEF和HFmrEF人群的循证证据仍有限。TOPCAT研究结果证实，螺内酯并未显著降低LVEF≥45%人群心血管死亡、心脏骤停或因心衰住院的复合终点事件风险 ⁴。此外，甾体类MRA还会带来男性乳腺发育、严重高钾血症、AKI等不良事件，进一步限制了这类药物在临床上的应用。因此，目前国内外权威心衰指南对螺内酯用于HFpEF和HFmrEF的推荐级别均较低（2b）^5,6。

非奈利酮是创新结构的非甾体高选择性MRA，能够强效精准全面抑制MR，阻断因MR过度激活导致的炎症/纤维化，从而减少心脏损伤，包括抗心肌肥大、抗心室重构/纤维化、改善冠脉血流、改善心肌缺血/梗死等⁷。与甾体类MRA相比，非奈利酮对MR具有更高的选择性、更强的亲和力、更少不良反应。此外，螺内酯在肾脏中的分布约为心脏的6倍，依普利酮约为心脏的3倍。而非奈利酮在心脏和肾脏 1：1分布，兼顾心血管及肾脏获益外，且高钾血症风险更低⁸。既往非奈利酮已在心衰领域进行了相关探索，在II期ARTS研究和IIb期ARTS-HF研究中，对于HFrEF合并慢性肾脏病（CKD）人群，非奈利酮降低N末端利钠肽前体（NT-proBNP）的效果与螺内酯和依普利酮相当，且安全性更佳^9,10。基于其用于HFrEF的II期研究的良好结果及HFpEF和HFmrEF领域未被满足的临床需求，非奈利酮正在全球范围内开展大样本的Ⅲ期临床试验（FINEARTS-HF研究）则主要评估其在LVEF≥40%心衰人群（HFpEF和HFmrEF）中的疗效和安全性，旨在为该类患者的药物治疗提供更多选择和循证支持。

2023 ESC-HFA新进展：新型非甾体类MRA非奈利酮开启HFpEF探索之路

在ESC-HFA 2023会议上，美国哈佛医学院、布莱根妇女医院的Scott Solomon教授口头报道了FINEARTS-HF研究的设计方案及基线特征¹¹。

FINEARTS-HF研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共纳入全球37个国家的6014例LVEF≥40%的有症状心衰患者（NYHA II-IV级），其中，我国是纳入患者数量最多的国家，共428例。所有患者按1:1的比例随机接受非奈利酮（10mg/20mg/40mg）或安慰剂治疗，旨在评估非奈利酮用于LVEF≥40%心衰人群的有效性和安全性。主要研究终点为心血管死亡和总体心衰事件（包括首次或复发的因心衰住院或急诊就诊）。次要研究终点包括总体（首次或复发）心衰事件；12月时NYHA分级自基线的改善；第6、9和12月时堪萨斯城心肌病问卷总症状评分（KCCQ-TSS）自基线的变化；肾脏复合终点；全因死亡，详见图1。

图1.  FINEARTS-HF研究设计

FINEARTS-HF研究纳入患者的平均年龄为72岁，99%患者的NYHA分级为II~III级，平均KCCQ-TSS评分为67分，平均LVEF为53%，中位NT-proBNP为1502 ng/L，52%患者eGFR≥60 ml/min/1.73m²，平均eGFR 为62 ml/min/1.73m²，60%患者曾因心衰住院，详见图2。

图2.  FINEARTS-HF研究基线特征

此外，41%患者有糖尿病史，55%患者有房扑/房颤史，89%的患者合并高血压，有心肌梗死和卒中史的患者比例分别为26%和14%。基线用药情况为85%的患者应用β受体阻滞剂，36%的患者使用ACEi，44%的患者使用ARB，9%的患者使用ARNI，33%的患者使用钙通道阻滞剂，14%的患者使用SGLT2i，详见图2。

与其他HFpEF人群研究相比，FINEARTS-HF研究入组患者的基线NT-proBNP水平更高，且患者基线使用利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI的比例也较高，考虑与纳入的住院患者比例更高相关，详见图3和图4。

图3.  FINEARTS-HF研究vs. 其他HFpEF研究的基线特征

图4.  FINEARTS-HF研究vs. 其他HFpEF研究的基线特征的基础用药情况

LVEF＞40%患者（包括HFpEF和HFmrEF）的药物治疗发展未能达到预期，可显著改善心血管预后的药物有限。II期研究（ARTS/ARTS-HF）和III期临床研究（FIDELIO/FIGARO/FIDELITY）均提示非甾体类MRA非奈利酮在心衰领域具有巨大的潜力。FINEARTS-HF研究是首个探索非甾体类MRA用于HFpEF/HFmrEF患者疗效和安全性的研究，也是目前纳入住院或近期住院HFpEF/HFmrEF患者比例最高的研究，有望为该类患者的药物治疗带来全新希望和选择，成为MRA在心衰领域的重要里程碑研究。随着研究的不断深入，我们也期待非奈利酮等新药在将来能够更好地用于临床实践，显著提高慢性心力衰竭患者的生活质量，改善其远期预后。