汪芳教授：从中外指南看心血管疾病合并2型糖尿病患者血糖管理“心”策略｜CTSC 2023

2023-06-20 10:06

心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2DM）是临床常见的两种疾病，严重威胁人类健康。两者关系密切，常合并存在，从而进一步增加心血管事件和死亡风险。近日，在2023国际心血管疾病药物治疗高峰论坛（CTSC 2023）期间，北京医院汪芳教授进行了题为“从中外指南看心血管疾病合并T2DM患者血糖管理“心”策略”的讲座对CVD合并T2DM患者的治疗进行了讲解。现摘录部分要点，以飨读者。

CVD合并糖尿病患者在心内科的管理现状

1.CVD患者多合并糖尿病

目前，CVD已成为我国人民的首要死因且死亡率仍呈上升趋势。

CVD合并糖尿病流行现状严峻，不同CVD（尤其是心衰）合并糖尿病的患者比例均大于50%：CONSIDER研究显示，我国高血压患者合并糖代谢异常的比例为51.3%；中国心脏调查组的数据显示，冠心病住院患者糖尿病的患病率为52.9%；纳入北京、上海等7个城市52家医院的数据显示，冠心病合并慢性心衰住院患者的糖尿病患病率为59%。

2.糖尿病可加速CVD进展，增加心血管事件风险

糖尿病可通过多种途径加速CVD进展，最终导致心衰。

图1 糖尿病通过多种途径加速CVD进展，最终导致心衰

糖尿病可增加CVD患者的心血管事件风险（根据北京医院经验，TyG指数有助于预测心血管疾病风险）。研究显示，糖尿病可分别增加心衰、高血压和冠心病患者的CVD事件风险70%、107%和125%。如果得不到适当处理，高血压和冠心病患者的最终结局同样是心衰。因此，血糖控制是CVD全程都应高度关注的问题。

3.CVD合并糖尿病的用药现状

对于CVD合并糖尿病患者指南推荐的理想药物治疗包括高强度他汀类药物、抗血小板药物或抗凝药物（不包括三联疗法）、ACEI/ARB（不包括eGFR<30ml/min/1.73m²）或/ARNI、SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂（用于T2DM，不包括eGFR<30ml/min/1.73m²）。

Arnold等人利用GOULD注册研究数据分析了美国ASCVD合并T2DM患者应用指南推荐的二级预防药物的现状，显示仅6.9%的患者获得了全部理想化治疗，其中仅9.0%的患者应用了SGLT2抑制剂类药物，具体如图2所示。

图2 CVD合并糖尿病的用药现状

此外，对于降糖药物来讲，不仅要关注其降糖疗效，还应关注其对心血管事件的影响。既往一直将二甲双胍视为“神药”，但其实其对心血管事件的影响尚未特别明确，相关研究既有有利报道，也有有害或中性报道；DPP-4抑制剂亦是如此；磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物的有害报道更多一些。GLP-1RA已被证实有抗动脉粥样硬化的作用，但同样存在不一致的声音。SGLT2抑制剂是唯一经过多项随机对照试验验证的可改善心衰预后的降糖类药物，因此2021 ESC心衰指南给予其ⅠA类推荐。

值得注意的是，大部分CVD合并T2DM的患者会就诊于心内科，但以下三种原因阻碍了可使心血管事件获益的GLP-1RA和SGLT2两种新型降糖药物的使用：①心内科医生不了解相关药物知识；②心内科医生认为使用降糖药物不是自己的职责；③不想对已有的糖尿病护理计划进行干扰。因此，心内科医生应更积极地去了解、掌握并应用新型降糖药物。

降糖类药物（SGLT2i）改善心血管预后的研究进展

既往降糖药物的研究结果（包括ACCORD、ADVANCE和VADT试验等）显示，即使强化降糖也并未带来心血管结局的明显改善，甚至会使心血管结局恶化。因此，新型降糖药物SGLT2抑制剂的心血管安全性一直备受关注。

图3 即使强化降糖，心血管结局也不尽理想

多项研究证实，新型降糖药SGLT2抑制剂不仅降糖作用较好，低血糖发生率低，最重要的是可使心血管结局获益。这主要归因于SGLT2抑制剂创新的排糖机制，可减少肾小球、近曲小管等对葡萄糖的重吸收，从而实现安全、平稳降糖。以达格列净为例，每日用药可排出约70g多余的葡萄糖，且排糖量与基线血糖水平相关，基线水平越高，排出量越多，所以其相对比较安全，低血糖发生率低。

自2008年上市以来，多项心血管结局（CVOT）试验证实了SGLT2抑制剂可使心血管/肾脏终点获益。随着近年来循证医学证据的不断积累，SGLT2抑制剂已逐渐成为心衰治疗领域的主角。现有心衰药物治疗也从既往的“金山角”，发展到目前的“新四联”。

图4 CVOT试验证实SGLT2抑制剂可使心血管/肾脏终点获益

1.SGLT2抑制剂可改善患者的心血管结局

DECLARE-TIMI 58试验纳入17160例患者（T2DM[6.5%≤HbA1c<12%]，≥40岁既往CVD或≥55岁[男]或≥60岁[女]≥1CV危险因素），在标准治疗基础上给予达格列净或安慰剂治疗，发现达格列净可显著降低心衰住院和心血管死亡的复合风险（HR=0.83，p=0.005）。

DECLARE试验是涵盖更广泛早期人群的CVOT，其中59.4%的患者仅合并高血压等心血管危险因素。研究显示，SGLT2抑制剂达格列净显著降低心血管死亡/心衰住院、肾脏复合终点事件风险，为尚未发生ASCVD但合并高危因素的患者提供了证据。

此外，多项CVOT研究证实，SGLT2抑制剂可在广泛的T2DM患者中降低心衰再住院和ASCVD高危患者的MACE终点。

CVD-REAL2真实世界研究证实，与其他降糖药物相比，初始应用SGLT2抑制剂可显著降低全因死亡、心衰入院和心血管事件风险。

DAPA-HF（达格列净）、DELIVER（达格列净）、EMPEROR-Preserved（恩格列净）、EMPEROR-Reduced（恩格列净）和SOLOIST-WHF（索格列净）五项随机对照试验奠定了SGLT2抑制剂作为心衰基础治疗，证实SGLT2抑制剂可使心衰再住院、心血管死亡和全因死亡等获益。

北京医院进行的真实世界研究——中国心衰注册登记研究（尚未发表）也显示，SGLT2抑制剂可降低心衰患者的全因死亡、心血管死亡和心衰再住院风险。

2.SGLT2抑制剂可改善患者的肾脏结局

2019年发布的荟萃分析结果（纳入EMPA-REG OUTCOME、CANVAS PROGRAM、DECLARE-TIMI 58和CREDENCE四项研究）还证实了SGLT2抑制剂可延缓T2DM患者的肾病进展：使透析、肾移植、肾病死亡风险降低33%，终末期肾病风险降低35%；且无论患者基线的肾功能、蛋白尿情况如何，以及是否使用RAS抑制剂，均观察到显著的肾脏获益。

3.SGLT2抑制剂治疗心衰的疗效与其他基础用药无关

DAPA-HF亚组分析显示，对于HFrEF患者，RAS抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂、地高辛、伊伐布雷定等基础治疗并不影响达格列净的获益。

EMPEROR-Reduced亚组分析显示，对于HFrEF患者，恩格列净联合ARNI具有降低心肾事件的潜力。

4.SGLT2抑制剂治疗心衰的疗效与患者血糖、肾功能和肝功能状态无关

EMPEROR-Reduced亚组分析显示，对于HFrEF患者，无论患者的血糖状态（糖尿病、糖尿病前期、正常）如何，恩格列净均可改善心衰再住院或心血管死亡。

EMPEROR-Preserved亚组分析显示，对于HFpEF患者，无论是否合并糖尿病，恩格列净均可改善心衰再住院或心血管死亡。

此外，EMPEROR-Reduced/Preserved事后分析显示，恩格列净的疗效不受患者基础肾功能状态的影响。EMPEROR-Reduced/Preserved亚组分析显示，达格列净的疗效不受患者基础胆红素状态影响。

5.SGLT2抑制剂治疗心衰的疗效与患者的心律状态无关

心衰患者常合并房颤，那么SGLT2抑制剂的疗效会受到心律状况的影响吗？DELIVER亚组分析显示，对于HFpEF患者，达格列净改善心衰再住院或心血管死亡的疗效在窦律或房颤律状态下均一致。

对于SGLT2抑制剂能否降低心衰患者房颤的发生率，DAPA-HF亚组分析显示SGLT2抑制剂有降低HFrEF患者房颤发生率的趋势但不显著。现有荟萃分析也未能证实SGLT2抑制剂可降低心衰患者的房颤发生率。

6.SGLT2抑制剂治疗心衰的疗效与患病时间无关

心衰持续时间越长患者的预后越差，但SGLT2抑制剂的疗效却不受心衰患病时间的影响。DELIVER亚组分析显示，达格列净的疗效不受心衰患病时间影响，任何时候开始SGLT2抑制剂治疗均不晚。

CVD合并糖尿病管理的中外指南“心”策略

上述循证医学证据的积累给出了中外指南的新策略。ACC、ESC等国际重要心脏病学会均通过发表共识或指南呼吁心血管医生主动参与对T2DM合并CVD患者进行管理；同时着重介绍了具有心血管获益的新型降糖药物，强调其在该类患者管理中的重要性，并给出推荐诊疗路径。

《2019 ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》建议在已诊断CVD的患者中筛查糖尿病。在确诊CVD的患者中进行2型糖尿病筛查，首选糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖作为诊断标准，若两者不能确诊则加做OGTT以明确诊断（Ⅰ，A）。WHO和ADA指南亦给出了相似的推荐。

图5 2019 ESC/EASD指南中的降糖药选择原则

《2020ACC专家共识：新疗法降低2型糖尿病患者心血管风险的决策路径》中强调，对于合并ASCVD、心衰、肾脏功能障碍或ASCVD高危险因素的糖尿病患者，都要更积极地推进SGLT2抑制剂的一线治疗，以降低患者的心血管事件风险；并给出心内科医师启用SGLT2抑制剂的6个时机：

①患者T2DM合并ASCVD；

②未接受SGLT2抑制剂治疗的T2DM患者诊断为ASCVD、DKD和/或心衰时；

③ASCVD、DKD和/心衰患者诊断为T2DM时；

④因ASCVD或心衰事件住院，出院时（门诊密切随访）；

⑤T2DM合并DKD患者；

⑥确定为ASCVD或心衰高风险患者。

图6 用药流程图

《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》指出：

➤HbA1c控制目标应遵循个体化原则，年龄较轻，病程较短，预期寿命较长，无并发症，未合并CVD的T2DM患者在没有低血糖及其他不良反应的情况下可采取更严格的HbA1c控制目标，反之则采取相对宽松的HbA1c目标。

➤对于合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，无论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2抑制剂。

➤对于合并CKD或心衰的T2DM患者，无论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用SGLT2抑制剂。

目前，ADA降糖治疗路径也从10年前的以降糖为本，转变为以结局为本。《2022 ADA糖尿病最新诊疗指南》中依然保留了二甲双胍一线用药的地位，但与以往不同，二甲双胍已经不是唯一的一线用药。指南推荐，SGLT2抑制剂、GLP-1RA可用于部分T2DM患者的起始治疗（适用于T2DM伴ASCVD、心衰和/或慢性肾病，或伴此类疾病高风险的个体），并且可根据降糖需要选择是否联用二甲双胍。

在合并T2DM的CVD或CVD高危患者中，2021 ESC和2022 ACC心衰指南亦给予SGLT2抑制剂IA类推荐，以进行心衰的预防：

➤2021 ESC心衰指南：有心血管事件风险的T2DM患者推荐使用SGLT2抑制剂(卡格列净、达格列净、恩格列净、艾托格列净、索格列净)以减少心衰住院、主要心血管事件、终末期肾功能不全和心血管死亡风险（Ⅰ，A）。

➤2022 ACC心衰指南：已确诊CVD或心血管事件风险高的T2DM患者，推荐使用SGLT2抑制剂以预防心衰患者的心衰住院风险（Ⅰ，A）。

此外，有学者提出，就像他汀用来预防CVD，SGLT2抑制剂能否用来预防心衰呢？

心脏病学泰斗Eugene Braunwald教授认为是可以的，并发表述评表示，SGLT-2抑制剂是21世纪的他汀。SGLT2抑制剂的临床研究不断发布引领了四个重要的观念转变：

➤SGLT2抑制剂不仅降糖，还可以预防合并T2DM的HFrEF的进展，延长寿命；

➤SGLT2抑制剂可改善HFrEF患者的预后，无论是否存在T2DM，扩大了SGLT2抑制剂的潜在适用人群；

➤SGLT2抑制剂对各种射血分数的慢性心衰患者有益，再一次扩大了SGLT2抑制剂的目标人群；

➤SGLT2抑制剂可减缓慢性肾病患者终末期肾病的进展。

结语

➤心衰等CVD常合并糖尿病，目前降糖药物种类较多，但患者较少采用指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。

➤多个以“心血管结局”为终点的研究显示，新型降糖药SGLT2抑制剂可在不同心衰类型中产生显著疗效，且该疗效独立于患者其他基础治疗和疾病状态。