张庆教授：答疑解惑，BNP/NT-ProBNP临床应用中存在的5个问题
生物标志物已被广泛用于心力衰竭的预测、早期诊断、预后评估和治疗指导等各个方面。其中，利钠肽（NP）是心衰诊疗中应用最广泛的生物标志物，常用的包括B 型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）。那么，BNP/NT-proBNP在临床中应用如何，还存在哪些问题？在第二十六届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会（CCIF＆CCPCC2023）上，来自四川大学华西医院的张庆教授从5个方面对此进行了讲解。
➤BNP与NT-proBNP的区别
➤BNP与NT-proBNP对预后有相似的预测价值
来自荷兰的一项头对头比较心衰患者（n=563）出院前BNP与NT-proBNP的多中心研究显示，直接比较BNP和NT-proBNP的预后价值未发现显著差异，二者均为全因死亡和心衰再住院强有力且独立的预测因子。
另外，来自中国的一项头对头比较住院心衰患者（n=1464）BNP与NT-proBNP的单中心研究也发现，二者对患者预后有相似的预测价值。
➤BNP还是NT-proBNP？
BNP和NT-proBNP均被指南推荐；
二者在心衰诊断、预后预测的价值相似；
同时测量BNP和NT-proBNP，并未显示出预测效力增加；
二者测量值不同，若前后混用，则难以比较疗效；
应注意药物（如冻干重组人脑利钠肽、沙库巴曲缬沙坦）对BNP测量值的影响，正确解读，尤其在用药早期。
➤BNP/NT-proBNP对心衰诊断/排除界值
注：考虑将肥胖患者临界值降低50%。
➤引起BNP/NT-proBNP升高的疾病
心脏疾病：心衰、急性冠脉综合征、房颤、心肌病、心肌炎、心脏复律后、左室肥厚。
非心脏疾病：肾功能不全、肺栓塞、全身性感染（如败血症）、阻塞性睡眠呼吸暂停、危重症、严重烧伤、肿瘤化疗、中毒与代谢疾病。
➤患者人口学特征对BNP/NT-proBNP的影响
患者人口学特征，如性别（女性高于男性）、年龄（正相关）、肥胖（负相关）、非白人（负相关）等，会影响BNP/NT-proBNP指标。
➤心衰患者低BNP的影响因素
日本的一项单中心回顾性研究纳入185例射血分数保留的心衰（HFpEF）和239例射血分数降低的心衰（HFrEF）患者。研究发现，低BNP（＜200pg/mL）患者比例HFrEF组高于HFpEF组（22.2% vs 10.9%）。低BNP与HFrEF患者预后良好相关，与HFpEF患者预后良好无关。
➤NT-proBNP区分HFrEF与HFpEF
一项荟萃分析显示，相较于其他生物标志物，NT-proBNP在区分正常人、HFrEF与HFpEF方面更有优势。
➤BNP/NT-proBNP正常，能否诊断心衰？
存在NP不高的心衰患者，需结合病史、临床、影像学进行判断；
肥胖、一过性肺水肿、缩窄性心包炎等患者可能出现BNP正常或升高的情况。
➤BNP/NT-proBNP能否区分不同类型的心衰？
HFrEF患者BNP/NT-proBNP水平高于HFpEF患者，急性心衰＞慢性心衰＞新发心衰。
➤性别、年龄、房颤、BMI影响可否量化为相应临界值？
ICON研究表明，无论患者年龄多大，NT-proBNP＜300 pg/mL是排除急性心衰的最佳界值。使用年龄分层的NT-proBNP界值可提高急性心衰诊断的准确性：NT-proBNP＞450 pg/mL（＜50岁）、900 pg/mL（50-75岁）、1800 pg/mL（＞75岁）应考虑心衰的诊断。
除年龄外，其它尚无公认临界值。
➤Framingham Offspring队列研究平均随访5.2年，研究结果发现，BNP水平与死亡风险和新发心衰风险显著相关。
➤PEACE研究事后分析探索了基线BNP/NT-proBNP和心血管死亡、心梗、心衰和卒中发生风险的关系。研究发现，在LVEF正常的低危稳定型冠心病患者中，NP可提供额外的预后预测和危险分层价值。
➤STOP-HF研究纳入了1374例存在心血管危险因素的参与者，并随机分配至干预组（BNP+协同护理）和常规治疗组，平均随访4.2年。结果显示，对心衰高危患者，基于BNP筛查进行的心脏专科强化干预降低了左室收缩功能不全、舒张功能不全和心衰的复合发生率。
➤基于STOP-HF的研究结果，2022 AHA指南推荐在有心衰发生风险的患者中行BNP或NT-proBNP检查，继而转诊至治疗团队，有利于防止左室功能不全或新发心衰。
但仍存在问题：①不同患者群体中危险因素存在异质性，心衰的标准化筛查仍然具有挑战性；②需要研究来评估筛查的成本效益和风险；③筛查对生活质量和死亡风险的影响仍需研究数据；④可能漏诊结构异常的B期心衰。
➤在高危人群中的患者筛查采用什么临界值？
不同人群的临界值可能不一致，需兼顾敏感性与特异性；
➤NP筛查是否具有预后预测价值？
是；
➤如何干预？干预是否有效？
不同人群需要不同策略，还需要更多证据来证实干预有效。
➤近期一项包括41708例HFpEF住院患者的中国心脏联盟心衰中心注册研究发现，住院期间NT-proBNP＞1800pg/mL是出院后1年内心衰再入院和心血管死亡的独立预测因素。
➤既往一项包括1266例急性心衰住院患者的研究发现，出院时NT-proBNP绝对值以及出院时NT-proBNP较入院时的下降程度，均能呈现出院后6个月死亡风险的分层价值。
➤一项对1987年至2013年间完成的16项III期慢性心衰试验进行试验水平分析的研究（n=48844）发现，NP治疗相关变化与因心衰住院风险相关，但与全因死亡率无关。
➤治疗后BNP/NT-proBNP变化能否作为远期预后的中间指标？
可以，在随机对照试验中多使用；与心衰再入院相关，与死亡率无关。
➤以出院时BNP/NT-proBNP低于某一水平或下降一定程度为出院标准，能否改善预后？成本效益如何？
尚未得到证实，需进一步研究。
➤对于未能降低至某一水平或下降幅度不足的患者，能否相应地制定随访时间、频率？
应分析原因，强化治疗，加强随访，但具体流程尚不明确。
➤荟萃分析结果显示NP指导的治疗可使死亡风险降低20%-25%。但由于目前的研究样本量小，研究纳入标准、治疗策略、临界值之间的强异质性，成本效益尚不可知，指南未据此作出推荐。
➤GUIDE-IT研究是目前最大的生物标志物（NT-proBNP）指导心衰治疗的研究，比较了NT-proBNP指导的治疗方案与常规治疗方案的有效性。在干预组中，较滴定利尿剂，更强调优先滴定神经内分泌拮抗剂，除非有显著临床淤血或 NT-proBNP 明显升高（＞5000 pg/mL）。研究结果显示，与常规治疗相比，NT-proBNP指导治疗并未降低首次入院或心血管死亡风险。
尽管该研究结果不支持NT-proBNP用于指导心衰治疗，但带来很多思考。
➤BNP/NT-proBNP降低为目标的利尿剂使用策略，能否改善预后？
以上目前均没有确切答案，仍需进一步探索。
BNP/NT-proBNP作为重要的生物标志物，在心衰的诊断与鉴别诊断、筛查与预防、预后与危险分层、治疗与优化治疗方面得到广泛应用。但用于指导治疗以改善患者预后及成本效益等方面，目前尚无一致的结果，仍需进一步研究探索。
张庆 教授
四川大学华西医院心内科教授、博士生导师
四川省学术技术带头人
四川省卫健委学术技术带头人
中华医学会心血管病专委会心衰学组委员
中国医师协会心衰专委会常务委员
中国医师协会心血管病专委会心衰学组委员
中国心衰中心联盟秘书长
四川省医学会心血管病专委会常务委员
成都医学会心血管专委会主任委员
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