高润霖院士：金属生物可吸收药物洗脱支架现状和前景｜CIT 2023

最初的可降解支架是聚合物BRS，然而其晚期不良事件尤其是晚期血栓形成风险增加。于是生物可吸收金属镁、铁、锌便成为了BRS的备选材料。

镁是第一种用于研发可降解支架的金属，且最早应用于临床。由于镁的支撑力较低，仅为钴铬合金的一半，因此必须进行合金化。镁基支架置入后降解速度较快，3个月后就开始降解，12个月完全降解，之后支架空间便被磷酸钙替代。

镁基支架的研发经历了漫长的过程。随着技术的研发和改良，镁基支架的强度增加、厚度减少，安全性和有效性也得到了提升。

第一代镁支架是金属裸支架，之后出现了第一代药物洗脱支架DREAMS 1G，其表面涂有一种由生物可吸收聚合物和紫杉醇组成的基质，但多项临床研究显示，其虽然可以显著减少再狭窄的发生，但可增加晚期支架内血栓风险，于是在新一代药物洗脱支架（DREAMS 2G）中将紫杉醇换成了雷帕霉素。多项研究证实了DREAMS 2G的安全性及有效性，置入患者的血栓事件较少、晚期管腔丢失（LLL）也可接受。但考虑到LLL仍然偏大，于是又研发了第三代药物洗脱支架。研究者对第三代药物洗脱支架的合金进行了改良，并增加了铝元素，以提高其强度。

为什么要考虑研发铁基支架呢？这主要因为铁在可吸收基金属中的强度最大。铁经过氮化后会形成氮化铁，其强度与钴铬合金相当，明显高于镁和锌。

然而，铁基支架的安全性（铁毒性）一直备受争议。这主要是因为二价铁会活化氧气产生羟自由基引起氧化效应，从而造成损伤。为此，有学者进行了相关研究，证实了铁毒性仅在铁离子和活性氧（ROS）的平衡打破后才会出现。之后高院士团队进行的相关试验显示，将铁粉放置在生理盐水环境中培养，确实会产生ROS，但加入牛或猪的血清白蛋白后，ROS便明显减少。

高院士表示，铁基支架置入人体后，接触的是血清白蛋白或血浆白蛋白环境，且支架相对较小，因此并不会出现铁毒性。高院士团队进行的大量动物试验也未发现铁基支架相关损伤，且在7年时解剖发现，支架置入处的内膜非常正常。

之后铁基药物洗脱支架被研发出来。由于铁的支撑力很强，所以铁支架的主体壁厚仅50-55 μm，载体为完全可降解外消旋聚乳酸（PDLLA）和雷帕霉素，再加上酸性环境，使支架3个月时便开始降解，无法维持有效地早期支撑。为了解决这一问题，研究者便给支架加了一个新涂层，以减缓其降解速度，从而保证其在4-6个月时能有效支撑。

另外，铁基支架生物相容性良好。铁基支架降解后会产生磷酸铁，巨噬细胞会将铁转移到含铁血黄素中，向外膜移动，最终进入淋巴结并在脾脏中循环。动物实验还表明，铁可促进内皮增长；组织和细胞反应与Xience Prime无显著差异。

✔3年随访显示，管腔无狭窄性改变，支架在降解过程中未出现贴壁不良现象。

锌也是相容性较好的可降解金属，但锌的强度较低，必须进行合金化，以改善锌的机械性能。锌合金的腐蚀降解速率可满足对血管支撑作用保持4-12个月的需要，同时锌本身也是人体所必要的营养元素，且还具有一定的血管保护作用。

加入不同元素后，锌的强度会发生不同的改变。根据相关研究，国内研究者选用锌铜合金来制作支架，将其拉长后仍可维持比较好的强度。动物试验已初步证实了锌铜合金基支架（锌+0.8%铜）具有较好的力学性能、降解速率及生物相容性。铁铜基支架（Rientech）也即将开始临床试验。

在世界范围内，生物可吸收支架的研究进入了一个低谷期，但在我国仍比较活跃。目前，我国已有两种生物可吸收支架（NeoVas、Xinsorb BRS）上市，多款相关支架正在研发中。

✔金属生物可吸收支架的未来充满希望！