基因水浒传（7）：108将绰号怎么这么多带“病”的？
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梁山好汉“病”何解？
话说水伯梁山，一群英雄好汉，劫富济贫，个个骁勇善战，且能人异士层出不穷、令人眼花缭乱。相应的称号也都千奇百怪，无不体现其人物最大特点。但有那么几个人的称号一直让我如鲠在喉，他们就是“病关索”杨雄、“病大虫”薛永和“病尉迟”孙立。
“病”之一词，直接表明这3人与关索、尉迟恭和大虫（也就是老虎）有着明显不同。这里的“病”之含义，众说纷纭，但结合书中人物的描述，面容微黄之杨雄，淡黄面皮之孙立，我怀疑杨雄和孙立可能患有肝脏疾病，倘若他两都是橘子和胡萝卜的死忠粉，每天都吃得过量，那我马上收回前面说的话。哦，差点忘了，胡萝卜在北宋时还没有……更严谨一点，至少没有普及。
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肝者，将军之官
《黄帝内经》有言，“肝者，将军之官，谋虑出焉”；北宋文学家苏东坡也在《江瑶柱传》中提到“龙肝凤髓”一词，肝脏之地位，不言而喻。而在中医五行之中，肝属木，主“疏泄”“藏血”之能，体现了肝对精神情绪、消化以及气血的影响；也包括了其血液的储藏及调节功能。然而，生活中，如果肝脏不适、运转不畅，则会滋生许多慢性疾病，所以中医上也有“百病从肝治”一说。那么，杨雄和孙立到底是咋让肝脏受损的呢?
苏东坡不仅爱饮酒，也爱酿酒（来源：网络）
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谁在伤害“肝坚强”？
在古代，晚上没啥太多娱乐活动，估计是个早睡早起的乖宝宝，熬夜这一大损肝好手可以剔除；那么以我浅显的医学知识来判断，凶手呼之欲出，它就是喝酒！在当时，英雄好汉没有不喝酒的，连北宋著名婉约派女词人李清照都是好酒之人。我估计也只有未过成人礼的小朋友才不好酒吧，当然偷喝的小朋友不算在内。
李清照身旁也得来壶酒（来源：网络）
到了现代，酒精仍然是损肝头号通缉犯，其大哥的地位没有任何东西可以撼动。这大概也是由于中国酒文化的原因，无酒不成席。而另一原因大概是肝脏本身是个没有痛觉神经的器官，它每天任劳任怨，担负着繁重的解毒、物质代谢、分泌胆汁、免疫防御、调节血容量等重要任务，不敢出半点差池，不然就会给身体造成严重后果。
不过它实在是太坚强了，擅长忍耐，默默无闻，不到倒下的那一刻，它都不会告诉你。所以我愿意称它为“肝坚强”。但损肝大队不只有酒，在古代，可能还有中药，“药之害在医不在药”。不依照医嘱用药和庸医乱用药造成的肝脏损伤，在古代应该也有不少，但限于当时医疗能力和检测手段，没法得知罢了。
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你还好吗？我的肝
那怎么知道“肝坚强”是不是罢工了呢？初期其实大部分轻微症状都和其他疾病非常相似，当有明显肝病症状的时候，已经有点严重了。例如肝掌、黄疸的出现，也就是皮肤和眼睛都黄得不正常了。所以定期体检，才是最保险的措施。
那肝到底是怎么被我们压榨到罢工的呢？其实导致其罢工的因素有很多，亚洲慢性肝病（CLD）最常见的病因包括病毒性肝炎（HBV、HCV）、NAFLD和ALD等[1]。无论病因是什么，肝病进展到最后的结局就是肝硬化，而肝硬化可能进一步导致肝细胞癌[2]。病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的、以肝脏病变为主的一种传染病，常见的主要肝炎病毒可以分为甲、乙、丙、丁、戊型。
在我国乙类传染病中，病毒性肝炎占病例数之首，尤其以乙肝和丙肝为主。在全球范围内，甲型肝炎HAV会引起每年140万人的感染，主要通过粪-口途径传播；乙型肝炎HBV和丙型肝炎HCV分别造成了2.4亿慢性HBV感染和1.6亿感染，主要通过母婴、血液和性接触传播；丁型肝炎HDV传播方式类似于HBV,感染人数在每年1200万左右，占HBV的4.5%；戊型肝炎HEV主要通过粪-口途径和人畜共患病方式传播，造成了2000万急性感染。
按照喝酒因素可以分为酒精相关性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。酒精相关性肝病（ALD）是指酒精使用导致脂肪肝或更晚期的一系列肝损伤，包括酒精性肝炎（AH）、酒精相关性肝硬化（AC）和急性AH导致的肝衰竭[3]。大约10%~20%酒精性肝病的患者会出现肝硬化症状[4]，而且AC导致的死亡占到所有酒精可归因死亡人数的10%[5]。
作为代谢综合征的肝脏表现，非酒精性肝病（NAFLD）正在成为全球主要的慢性肝病[6]，与多种代谢危险因素相关，包括肥胖、血脂异常、高血压和糖尿病[7]。在世界范围内，NAFLD大概影响着10亿人，可能存在于25%的世界人口中[8]。NAFLD大致可以分为非酒精性脂肪肝（NAFL）、NAFLD的非进行性形式、NASH（非酒精性脂肪性肝炎）和NAFLD的进行性形式[9]。
美酒虽好，但喝多伤肝（来源：pexels）
大部分NAFLD患者在发展成为肝硬化之前都是无症状的[10]，患者初诊时最常见的症状包括右上腹疼痛和疲劳[7]，发展为晚期时候会出现纤维化、肝硬化和门静脉高血压，并且伴随血小板计数的逐年下降[11]。NAFL的纤维化进展大概需要14年，NASH的进展大约只要7年[9]，而且20%的NASH可能会快速进展（＜7年）。有20%的NAFLD患者患有NASH，这其中的20%可能会在3-4年后发展为肝硬化[9]，这部分肝硬化患者中每年又有1.5-2%的概率发生原发性肝癌（HCC）[12]。因此，建议患有NASH相关肝硬化的个体每六个月进行一次超声检查。摄入过多的能量（尤其是单糖和双糖，比如果糖、蔗糖、高果糖玉米糖浆[13]）会在肝脏中以甘油三酯的形式积累，所以肥胖个体和脂肪营养不良患者广泛患有NAFLD[14,15]。
NAFLD的发展与脂肪细胞功能障碍有关，先天性脂肪营养不良会导致严重的NAFLD/NASH并发症，因为脂肪组织缺乏肝脏会储存更多的脂肪酸，进而导致更加严重的胰岛素抵抗[16]。NAFLD与粪便细菌微生物的变化有关，改变的肠道菌群-肝轴已成为代谢疾病和NAFLD治疗的关键因素[17,18]。最近的荟萃分析还发现，NAFLD与严重COVID-19的风险加倍相关，与肥胖无关[19,20]。
根据目前的数据，COVID-19引起的肝损伤主要继发于免疫失调和/或细胞因子风暴、发生缺氧和/或缺血性损伤的内皮病变、药物性肝损伤（DILI）或其组合[21]。截至2022年7月8日，世卫组织五个区域的35个国家报告了1,010例不明的儿童严重急性肝炎可能病例，其中包括22例死亡。腺病毒是其中有数据可查病例中最常发现的病原体，但是COVID-19已在很多病例中发现，之前也有研究在COVID-19患儿中发现了肝脏受累[22]，严重肝炎病例可能是儿童COVID-19或多系统炎症综合征的一部分[22,23]。
而最近的遗传性研究也进一步揭示了一些有关脂肪功能障碍的基因在代谢疾病发病机制的作用，包括改变脂蛋白脂肪酶（Lpl）活性的基因中和其他位于编码胰岛素信号通路成分的基因[16]、肝内脂肪分解缺陷相关基因（例如ATGL/CGI-58）[17]、甘油三酯输出缺陷相关基因（例如Apo-B 100、MTTP）[18]、葡萄糖激酶活性相关基因（Nat1[19]、Nat2[20]等）等。NAFLD和NASH有较大的可能会遗传给后代，例如I148M、PNPLA3变体、TM6SF2、MBOAT7和GCKR变体[21]等。另外，在其他研究中发现慢性肝病向肝细胞癌的发展是由影响20-30个癌基因的体细胞突变引起的，包括ACVR2A、TNRC6B、NEAT1、FOXO1和GPAM[22]。
在过去的几十年中，肝病学已经从一个无法治愈的领域转变为在现代医学中取得了一些巨大成功的领域，包括一种针对癌症的疫苗（以肝细胞癌的形式作为HBV的并发症）和第一个慢性病毒感染可通过口服药物（HCV）治疗治愈[30]。用于丙型肝炎治疗的直接抗病毒药物（DAAs）的成功，重燃了治愈慢性乙型肝炎的希望。但是慢性乙型肝炎治愈需要考虑更多，比如重塑强健免疫功能的免疫调节剂。未来HBV的治愈可能依赖复制的协同反馈抑制，抗原减少和免疫刺激的三重联合疗法[31]。
人体中肝脏的位置（来源：网络）
肝脏是成人最强的再生器官，现在可以靶向体内基因治疗肝遗传病。目前已有研究利用将遗传性酪氨酸血症1型（HT1）小鼠模型的肝细胞重新编程为化学衍生的肝祖细胞，并使用腺嘌呤碱基编辑（ABE）和引导编辑（PE）成功纠正了化学衍生的肝祖细胞致病突变，以此来救治遗传性肝脏疾病[32]。
所以说，要想不成为杨雄和孙立一样的小黄人，我们就该好好善待我们的肝，别伤了肝，黄了身和眼，空悲切。
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参考文献：
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