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治疗阿尔茨海默病,Aβ疫苗亦获批扩展临床试验!

治疗阿尔茨海默病,Aβ疫苗亦获批扩展临床试验!

科学

Bringing medical advances from the lab to the clinic.


关键词:个体化癌症疫苗癌症;mRNA疫苗


2023年7月17日,礼来研发的Abeta靶向药物Donanemab治疗轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病(AD)的3期临床试验结果发表在JAMA杂志,结果显示编辑部罕见连发4篇社论【1】,显示了学界对于阿尔茨海默病新药研发的高度重视。


很多朋友也询问,除了Biogen/卫材、礼来研发的新药,关注是否还有其他值得关注的新药。

我们请来自波士顿的茅博士介绍了稍早发表Aβ疫苗进展。


6月27日,是关注AD新药研发者另一个兴奋的一天,瑞士生物技术公司AC Immune SA宣布:其治疗阿尔茨海默病的药物ACI-24.060获得美国食品和药物管理局(FDA)的快速通道认可

该药物是一种Aβ疫苗。


快速通道认可旨在加速批准治疗严重疾病且未满足医疗需求的药物。

此前,FDA已经批准了该公司的新药研究申请,这将使其能够将其目前在阿尔茨海默病患者和唐氏综合症患者中进行的Phase 1b / 2 ABATE临床研究扩展到美国。


请注意该公司还没有发表令人激动的安全和免疫原性数据,仅仅是获批把已经进行中的Phase1b/2期临床试验扩张到美国就引起了股价的飙升,可见市场对老年痴呆疫苗的渴望,目前该临床试验仅在西班牙和英国开展。


为什么选择Aβ为靶点?


APP(淀粉样前体蛋白)是一种跨膜蛋白,它在正常情况下的功能是参与神经细胞的生长、增殖、分化和存活。APP还与突触形成和维持、神经元迁移和粘附以及细胞凋亡等生理过程有关。此外,APP还可以被酶分解成较小的片段,其中一些片段具有神经保护作用。

在正常情况下,APP会被酶分解成较小的片段,包括可溶性APPα和可溶性APPβ,这些片段可以调节神经元的功能和存活,APPβ会被进一步加工剪切成为Amyloid β。

在自然的、非病理状态下,Amyloid β处于随机卷曲构象。在病理状态下,该蛋白转变为二级β-折叠结构,自发聚集成不溶性沉淀。


2021年之前,靶向Amyloid β的免疫疗法接连遭遇失败

科学家们甚至开始怀疑Amyloid β的聚集是否和阿尔兹海默症的表型有因果关系。

2021年以来,连续获批的2个抗Amyloid β抗体药为我们重新指出:抗Amyloidβ策略是治疗老年痴呆充满潜力的道路。


然而凭心而论,已经获批的2个单抗药、以及礼来新发布的3期临床试验结果显示的疗效都差强人意

仅仅能对早期患者起作用,而且只是延缓疾病的发展,并无法减轻患者的症状。同时抗体药物的价格高昂,将为患者和家庭带来沉重经济负担。


而设计针对Amyloid β疫苗是基于抗体药临床表现观察,另辟蹊径来寻求一个更行之有效的治疗方案。


不过,设计一个有效安全的Amyloid β疫苗的道路同样并不平坦,最早期的抗Aβ疫苗是Janssen, Pfizer合作的AN1792,以完整的Aβ序列(1-42)被用作免疫原。

AN1792诱导了抗体反应,导致接种患者临床认知评估结果有所改善,且在患者体内维持较高有效浓度。然而,这些患者中有6%出现脑膜脑炎,这种炎症反应被认为是由于T细胞介导的对完整Aβ的反应所致。

因此,后来的JANSSEN ACC-001疫苗将Aβ1-7序列作为免疫原,以避免炎症反应,因为Aβ的前15个氨基酸包含B细胞但没有T细胞刺激表位。尽管在2a期研究中观察到ACC-001耐受性好、免疫原性高,但对认知下降没有影响。

ACI-24.060抗Amyloidβ疫苗旨在产生针对的Amyloidβ特异性抗体,以防止淀粉样斑块的积累并增强清除。根据临床前结果,使用ACI-24.060进行免疫接种预计将产生Amyloid β,结合关键的病理Amyloid β变体,如Amyloid β寡聚体和高度神经毒性的吡氨酸化Amyloidβ(pGlu-Aβ3-42)。
虽然目前最为广泛研究的物种是Aβ1-40和Aβ1-42,但近期较短的N末端剪切形式已引起临床关注,如因其增强的聚集倾向和神经毒性而备受关注的吡氨酸修饰Aβ(pGluAβ3-42)。


事实上,在阿尔茨海默病脑中鉴定出的各种N末端修饰的Aβ肽中,最常见的是吡氨酸改性。pGlu-Aβ3-42在阿尔茨海默病临床症状出现之前就在大脑中积累,先于Aβ1-42沉积

pGlu-Aβ3-42是由第一二个N末端氨基酸天冬酰氨酸和丙氨酸切割形成的,暴露出第三个谷氨酸,随后进行翻译后修饰成吡氨酸。这种形式似乎是老年斑的重要组成部分,具有高度的淀粉样生成倾向和神经毒性。N末端修饰使该变体高度稳定,降低了其溶解度并增加了聚集倾向性。

已经证明pGlu-Aβ3-42作为模板诱导的错误折叠的种子,导致其高度淀粉样生成。因此,这种非生理学的pGlu-Aβ3-42被认为在阿尔茨海默病的神经毒性中发挥着重要作用,并且是一种极具吸引力的治疗靶点。实际上,作为临床概念证明(proof of concept),针对pGlu-Aβ3-42的单克隆抗体Donanemab在中展示了令人鼓舞的结果。事实上目前临床试验最好的抗体药全都是靶向APP N端序列的。


ACI-24的早期版本将Aβ的前15个氨基酸(1-15)锚定在脂质体表面上的堆积β-折叠构象中。

在几年前进行的非临床研究中,ACI-24的初始版本诱导产生针对可溶性和不可溶性聚集Aβ的抗体,包括对单体反应有限的寡聚体。这些非临床结果支持在三项临床研究中评估ACI-24,其中该疫苗展示了良好的耐受性、免疫原性和药效动力学特征。在此基础上,利用安全且可能高度有效的Aβ1-15靶向肽作为B细胞表位的知识,生成了一种优化配方,旨在最大程度地增强对病理靶点的体液反应。

为了获得T细胞支持,在优化ACI-24中引入了一组额外的肽段,可刺激大多数成年人体内存在的T辅助细胞。这些肽段的序列来自人类通常接触到的抗原(例如破伤风)。这种方法具有获得T细胞帮助而不涉及Aβ特异性T细胞的优点,确保了最佳的抗Aβ抗体反应,而不会出现不必要的炎症反应风险。

AC Immune在小鼠和非人类灵长类动物的预临床研究中展示了优化ACI-24疫苗接种对病理性Aβ变体pGlu-Aβ3-42产生多克隆反应的广度。


ABATE临床研究更加有趣的一点是纳入唐氏综合症患者作为研究人群。
由于染色体21三体性的遗传缺陷,导致唐氏综合症患者的身体细胞中含有三条21号染色体,而不是正常的两条APP基因正好坐落于21号染色体上。也就是说唐氏综合症患者有更多的APP基因拷贝。这在细胞水平上会导致一系列生物化学和生理变化,包括Amyloidβ蛋白的沉积。很多学者相信,这导致唐氏综合症患者智力低下。是否能够通过疫苗免疫来清除Amyloidβ蛋白。从而改善唐氏综合症患者的认知能力,我们拭目以待。


治疗AD的抗体赛道竞争激烈

除了ACI-24.060之外,Vaxxinity的UB-311也是强有力的竞争对手,UB-311已经完成了Phase 2临床试验,在2019年1月的新闻发布会上,该公司曾宣布:UB-311在96%的受试者中安全,并产生了Aβ抗体。

免疫接种的病人在试验的次要终点显示出了改善,但未达到统计学意义。根据在2020年CTAD大会上呈报的结果,接受四次加强剂接种的人在CDR-SB、ADCS-ADL、ADAS-Cog上的下降仅为接受两次加强剂接种或安慰剂接种的人的一半。同一组人在研究结束时还显示出脑淀粉样物的适度减少。没有不良事件被认为是由药物引起的。

然而,二期临床实验的结果也显示UB-311诱导的抗体效价有所欠缺,UB-311需要三次初级接种,然后每三个月进行一次加强剂接种。处于较早疫苗开发阶ACI-24可能只需要每六个月进行一次加强剂接种。

早在2019年Vaxxinity计划用UB-311对早期阿尔茨海默病患者进行三期临床试验,该人群与lecanemab成功的三期研究中使用的人群相同,该为期18个月的试验将招募700-800名患者,并以认知衰退作为主要的试验终点指标进行评估。

在2020年CTAD大会上,Vaxxinity由提出了一项三期更加野心勃勃开发计划,包括两个相同的双盲安慰剂对照的73周研究。这些平行试验将招募总共3,218名轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病的参与者,他们将接受三次初级免疫接种和四次加强剂接种。

计划将CDR-SB作为主要结局指标;次要和探索性结局包括一系列认知、功能和生物标志物测量。似乎Vaxxinity无力独立完成这项计划,一直在寻找实力强劲的商业伙伴来资助。

2022年五月,FDA也曾授予UB-311阿尔茨海默病快速通道认定,以促进加速开发和审查,然而Vaxxinity似乎还在苦苦追寻资金支持,到现在三期试验还遥遥无期。


除了Amyloid β疫苗之外,多家公司也有针对Tau蛋白的研发管线。
但目前为止,还没有任何一款获批临床使用,谁能够在这场激烈的竞赛中占得先机,就有可能作为First in class而获得相对宽松的获批可能。


参考文献
【1】 https://jamanetwork.com/

【2】 An amyloid beta vaccine that safely drives immunity to a key pathological species in Alzheimer’s disease: pyroglutamate amyloid beta M. Vukicevic, E. Fiorini, S. Siegert, R. Carpintero, M. Rincon-Restrepo, P. Lopez-Deber, N. Piot, M. Ayer, I. Rentero, C. Babolin. Brain Communications, Volume 4, Issue 1, 2022. https://doi.org/10.1093

【3】 Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. J-M Orgogozo, S Gilman, J-F Dartigues, B Laurent, M Puel, L C Kirby, P Jouanny, B Dubois, L Eisner, S Flitman, B F Michel, M Boada, A Frank, C Hock Neurology 2003 Jul 8;61(1):46-54. doi: 10.1212/01.wnl.0000073623.84147.a8

【4】 UB-311, a novel UBITh® amyloid β peptide vaccine for mild Alzheimer's disease.Chang Yi Wang 1 2 3, Pei-Ning Wang 4, Ming-Jang Chiu 5, Connie L Finstad 1, Feng Lin 1, Shugene Lynn 2, Yuan-Hung Tai 2, Xin De Fang 1, Kesheng Zhao 1, Chung-Ho Hung 1, Yiting Tseng 3, Wen-Jiun Peng 2, Jason Wang 2, Chih-Chieh Yu 3, Be-Sheng Kuo 1, Paul A Frohna Alzheimers Dement (N Y). 2017 Apr 14;3(2):262-272. doi: 10.1016/j.trci.2017.03.005. eCollection 2017 Jun.


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