正式获批！阿尔兹海默病治疗终迎突破

2023-07-07 11:07

刚刚通过FDA正式批准的 Leqembi售价为每年26500美元，将能够得到美国CMS医保覆盖的支持。

撰文 | 黄佳钰

7月6日，由日本卫材（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发的阿尔茨海默病（AD）新药 Leqembi（原名Lecanemab）获美国FDA正式批准。此前一个月，这款药物刚刚被FDA加速批准通过，如今获得正式批准，意味着其真正走上上市的道路。Leqembi 是第一款从加速批准转为传统批准治疗阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白定向抗体。

实际上，礼来公司也在今年5月宣布其治疗阿尔茨海默病的新药Donanemab在3期临床试验中达到主要和所有关键次要终点，对AD造成的认知退化现象起到延缓作用。

AD治疗用药一直未能取得突破，目前临床使用的几款药物都是近20年前审批的，且只能针对病症起到缓解作用而非治疗疾病本身。上述两款新药的出现，预示着AD治疗迎来了新的曙光，让整个行业和阿尔茨海默病患者和家属群体都感到振奋。

治疗阿尔兹海默症的药Leqembi获美国FDA全面批准。

（图源：视频截屏）

“天坑”领域终迎突破

阿尔茨海默病长期被认为是医药研发的“天坑”领域，强生、默沙东、辉瑞、罗氏等跨国药企都曾在其中折戟，即使是目前取得进展的礼来，也经历了多个AD试验药物的失败。美国药物生产与研发协会的一份报告显示，过去20年间，研发治疗和预防阿尔茨海默病药物的尝试失败了约146次，但只有4种药被批准用来治疗该病。今年3月，礼来就宣布了另一款药物solanezumab因未能通过阿尔茨海默病的试验而终止开发。

AD药物研发的困境一定程度上缘于目前对于发病机制并不完全清楚，这些药物研发的基础是有关发病机制的不同假说，也就是目前存在的三大假说：淀粉样蛋白假说（又称Aβ假说）、Tau蛋白假说和胆碱假说。其中淀粉样蛋白假说是最主流的，目前进行的3期临床试验中，大约19%是基于该假说而研发的。

复旦大学附属华山医院神经内科副主任、教授郁金泰对“医学界”表示，如果在疾病中晚期干预清除β样淀粉蛋白，则可能无法逆转已经产生的大量下游病理过程。

2021年FDA曾加速批准了卫材和渤健联合开发的AD新药Aducanumab，其便是基于Aβ假说研发的。但Aducanumab带来更多的是业内有关它的争议和批评。它对AD患者认知能力衰退的改善并不明显，甚至两项三期临床实验结果相悖，再加上定价过高等因素的影响，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）决定将它和其他可能批准的Aβ单克隆抗体的医保覆盖范围限制在参与CMS或美国国立卫生院（NIH）批准的临床研究的人身上。

Aducanumab的失败导致作为AD药物研发重要基石的淀粉样蛋白假说也遭受沉重打击，研究界开始质疑淀粉样蛋白假说是否可靠。同时也深刻影响着后来研发原理相似的 Leqembi 和 Donanemab。

直到2022年9月，同样是卫材和渤健合作研发的 Leqembi 公布了三期试验结果，显示其显著降低了试验主要终点CDR-SB的增加速度（CDR-SB评分越高意味着患者临床功能越低），即 Leqembi 成功延缓了AD患者的认知功能退化，试验结果也得到多个次要终点改善的支持。

如今FDA的最新决定，意味着Leqembi成为20年来获得FDA完全批准的首款AD新疗法。AD药物研发领域因而普遍感到振奋。

两款药物的竞赛

继2022年9月 Leqembi 公布三期临床试验结果后，2023年5月礼来研发的AD新药Donanemab也发布了三期结果。礼来表示，Donanemab达到了试验的所有目标，计划在6月底前申请FDA的审批，FDA会在今年底或2024年初做出决定。因而，Donanemab有望成为Aducanumab、 Leqembi 之后第三款在美国获批的Aβ单抗药物。

由于两款药物研发原理大致相似，即通过清除β样淀粉蛋白沉积来延缓患者认知功能恶化，并且都针对的是AD早期患者，Leqembi 和Donanemab不可避免地被拿来做比较。

郁金泰教授解释说，AD淀粉样蛋白病理的形成需经历Aβ单体、二/三聚体、寡聚体、原纤维、纤维、淀粉样斑块等过程。Aβ单抗药物可作用于其中的不同靶点而起到清除作用。Aducanumab主要靶向清除寡聚体，Leqembi 主要靶向清除原纤维，而Donanemab主要靶向清除淀粉样斑块。

数据结果显示， Leqembi 的三期试验共纳入1795例早期阿尔茨海默病患者，该研究按照1:1随机分组、国际多中心、双盲设置，试验达到主要终点和全部关键次要终点，其结果显示，Leqembi 组患者18个月时认知和功能（CDR-SB量表评分）下降幅度比安慰剂组患者减小27%。

Donanemab的三期试验数据则显示其将认知衰退减缓了36%，但需要指出的是，这一结果是根据试验中1182名中度tau蛋白积累患者的数据计算得出的；而当考虑整个试验人群1736人时（包括552名高度tau蛋白积累患者），Donanemab在18个月时表现出29%的认知衰退减缓效果，比 Leqembi 在三期试验中的结果高2%。Donanemab完整试验数据还未公布，礼来表示，将在7月的阿尔茨海默病协会国际会议上展示更多数据。

从治疗结果的有效性上， Leqembi 和Donanemab实际上难以作出比较。而在试验结果显示的安全性上，二者有差别。

ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）是目前β淀粉样蛋白抗体药物普遍存在的副作用，ARIA产生是由于药物刺激免疫细胞吞噬清除β淀粉样蛋白时引发的炎症反应，会导致脑水肿（ARIA-E）、脑出血（ARIA-H）等不良反应，严重的ARIA会对患者造成很大伤害。

“如何应对ARIA甚至到底能不能有效应对ARIA，是β淀粉样蛋白抗体药上市路途中，在安全性方面的最大争议点。”科普作家周叶斌认为。

Donanemab数据显示，ARIA-E在用药组的发生率是24%，有症状的ARIA-E是6.1%；而 Leqembi 数据显示ARIA-E发生率是12.6%，有症状是2.8%。Donanemab数据中ARIA-H发生率31.4%，Leqembi 试验里ARIA-H发生率是17.3%。在药物安全性问题上目前公布的数据可能让Leqembi处于优势。

但周叶斌强调，试验对象招募标准不同使得结果不好比较，试验对象本身可能存在基础条件的差异。例如 Leqembi 试验中安慰剂组的ARIA-H发生率是9%，而Donanemab试验安慰剂组ARIA-H发生率更高，达到了13.6%，这说明两项试验的对象本身存在一定差异。

Donanemab试验数据显示，严重ARIA的发生率为1.6%，其中两名参与者的死亡归因于ARIA，第三名参与者在发生严重ARIA事件后死亡；而 Leqembi 组中有0.7%的参与者死亡，安慰剂组中有0.8%的参与者死亡，但研究者表示这些死亡案例与 Leqembi 用药无关。

7月6日，FDA表示，与安慰剂相比，服用 Leqembi 的患者与使用抗凝药物与脑出血数量增加相关。处方信息建议，在服用抗凝剂或存在其他脑出血危险因素的患者中考虑使用 Leqembi 时应谨慎。

正式批准后获医保覆盖

在药物研发上卫材/渤健和礼来呈现出你追我赶的势头，但两款新药也有共同的诉求——纳入美国CMS医保覆盖范围。由于Aducanumab的定价和疗效等问题，CMS之前决定限制其他可能批准的Aβ单克隆抗体的医保覆盖范围。但能否获得医保支持直接影响了AD新药上市后的市场，尤其是在新药成本较高的情况下。

而刚刚通过FDA正式批准的 Leqembi ，将能够得到CMS的医保覆盖支持。7月6日，CMS表示：“根据 FDA 的决定，CMS 将广泛涵盖这种药物，同时继续收集有助于我们了解该药物如何发挥作用的数据。对于这个国家数百万受这种使人衰弱的疾病影响的人及其家人来说，这是一个可喜的消息。”

此前在Leqembi 只获得加速批准的情况下，外界普遍担心CMS的态度，因为没有医保的覆盖，会影响新药的市场前景，Leqembi 本身的有效性和成本问题被认为是影响医保覆盖决定的关键因素。据报道，Leqembi 售价为每年26500美元。根据临床和经济评论研究所 (ICER)最近的一份报告：这个价格太高了。

无论是Donanemab还是 Leqembi ，它们做到的都只是在一定程度上延缓AD患者认知能力的恶化速度而非治愈阿尔兹海默病。美国西奈山伊坎医学院阿尔茨海默病中心塞缪尔·甘迪教授表示：“我希望提醒患者，这种药物的好处是减缓患者的认知下降，但患者和家属不应该期望看到病情的改善。”甘迪教授认为，不能保证患者在日常生活中能够注意到药物产生的效果。

但据媒体此前报道，尽管Leqembi可能疗效不明显，但该药针对病程早期阶段的窗口期这一特性，加剧了患者群体对于及时用药的急迫感。美国阿尔茨海默病协会此前曾对媒体表示：患者根本没有时间等待，在此期间数十万患有轻度痴呆症的老年人可能会发展到更晚期阶段，失去在病程早期接受新疗法的机会。该协会主席说：“在AD早期阶段进行的治疗将使人们有更多时间参与日常生活，保持独立并就他们未来采取的医疗措施做出决定。”

美国医保对于 Leqembi 的接纳让很多患者感到欣慰，但欧洲市场是否会为AD新药提供医保支持仍然有待观察。路透社报道，欧洲的AD专家正在权衡 Leqembi 的潜在用途，称其减缓认知能力下降的能力可能不会超过其健康风险，或者说，不值得为此让已经稀缺的医疗资源付出代价。

有医生表示，在权衡脑肿胀的风险、药物的高价以及每月两次输液和通过MRI扫描监测副作用的医疗资源有限等因素时， Leqembi 对这种疾病的影响可能没有足够的临床意义。世卫组织称，整个欧洲的医疗资源已经短缺，仅在意大利医院就缺少 29000名医疗保健专业人员。

Leqembi的治疗成本不仅是药品本身的价格，还需要包括早期精确诊断的费用、患者可能需要服用其他药物控制副作用等产生的费用。北京宣武医院神经疾病高创中心主任贾建平教授认为，尽管 Leqembi 使淀粉样蛋白下降，但干预组患者仍然会出现认知功能退化，虽然其程度小于对照组。这提示未来可能需要把治疗期提前或联合其他作用机理的药物治疗才可能显著改善认知功能。

Donanemab和 Leqembi 都主要在AD早期患者中发挥药物有效性，二者的三期试验对象也主要是经过筛选的AD的早期患者。对早期患者的识别需要基于生物标志物的早期精准诊断。郁金泰教授对“医学界”表示，“目前的生物标志物检测依靠脑脊液分析或PET 脑部扫描，存在费用高、有创性、可及性不足等缺陷。”早期精准诊断的要求也增加了新药投入市场需要的成本。一项研究估计，进行10万次脑脊液检测一年费用为7960万美元。

郁金泰教授说，“克服这些困难，实现大范围的AD早期精准诊断，才能够让最广泛的病人群体获益，让这类药物发挥它们的价值。此外还需要加强宣传和科普，让更多的早期患者参与筛查和就诊。”

指导专家

郁金泰 复旦大学附属华山医院神经内科副主任、教授

来源：医学界

责编：钱炜

编辑：赵静

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