Science丨刘炳旭等报道人源STING是氢离子通道

2023-08-04 16:08

STING作为细胞感知细菌和胞内DNA通路的重要一环，激活后，引发多种下游效应。虽然大家STING对于I型干扰素【1, 2】的诱导有清晰认知，但STING如何引起非经典自噬【3】和NLRP3炎症小体【4】的激活仍然不清楚。

2023年8月3日，来自Broad Institue, MIT, MGH的刘炳旭，Rebecca J. Carlson和Nir Hacohen, Darrell Irvine团队的研究人员在Science上发表了题为Human STING is a proton channel的研究论文，发现人STING蛋白可以作为氢离子通道介导Golgi氢离子外流，pH上升，从而介导非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活。

研究团队从多领域文献出发，总结STING诱导的两条独立的下游通路（非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活）都与Golgi/endosome氢离子外流【5, 6】有一定关系，从而假设STING通过诱发氢离子外流诱导下游两通路。通过Golgi特异定位的pH reporter（SEP-mRuby）【7】，团队观测到STING激活可以引发Golgi内pH上升。

研究团队最初假设STING通过激活特定氢离子通道来诱发Golgi pH上升。利用下游引发非经典自噬引发的RFP-LC3 lipidation【8】作为信号，团队进行了全基因组CRISPR筛选来寻找介导反应的可能氢离子通道。高质量的全基因组筛选找到了对应诱发非经典自噬的V-ATPase complex和ATG pathway组分【9】，但没有找到梦寐以求的氢离子通道。经过短暂的抑郁，团队受到植物中感知危险信号的离子通道的启发【10, 11】，转而假设是不是STING本身可以介导氢离子外流。

通过分析【12】全长STING的cryo-EM结构【13】，团队发现STING中有可能介导离子通过的空腔。得到通道预测结果同时，研究团队受到UTSW研究组发现STING IFN agonsit C53可以结合到STING跨膜区【14】启发，认为C53可以作为通道阻断剂来验证此团队的STING离子通道假设。在细胞中，单独加入STING激活剂diABZI引起Golgi pH上升，作为对比，同时加入diABZI和通道阻断剂C53可以显著抑制diABZI引起的pH上升。利用纯化的STING蛋白进行的脂质体实验也发现STING可以介导氢离子转移，C53可以部分抑制氢离子转移效果。细胞层面，C53在不抑制STING磷酸化情况下，可以有效抑制非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活。

本研究假设并且发现：1. STING激活可以诱导氢离子外流。2. STING本身可作为氢离子通道来解释STING激活引起下游非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活的原因，同时也揭示了C53类小分子诱导特异STING下游反应来研究STING不同下游通路在不同生理过程和治疗策略中的可能性。

Broad Instituteh和MGH Nir Hacohen教授，MIT Darrell Irvine教授和MIT Biology准博士生刘炳旭是本文共同通讯作者。刘炳旭和Rebecca J. Carlson是本文共同第一作者。Ivan S. Pires, Matteo Gentili, Ellie Feng, Quentin Hellier, Marc A. Schwartz, Paul C. Blainey也对本文做出重要贡献。特别感谢Brandies Chris Miller教授，清华大学张从刚教授，MIT Biology 黄文韬，Broad Institute Matthew Bakalar的帮助。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/science.adf8974

来源：BioArt

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