Bringing medical advances from the lab to the clinic.领导的硕士研究生课题是“神经-免疫”，她关注“压力大的时候，神经递质异常，可能促使癌症的发生”。当时我总感觉她的研究是玄学。毕竟，压力大了会得病似乎有道理，可是绕到免疫、最后再导致癌症，都是间接证据。
但是当她通过组织病理切片，确确切切发现了癌症组织切片中存在神经递质的异常时，让我印象极其深刻。尽管仍无法解释其中的具体机制。2023年9月23日，Science杂志发表了美国学者一篇题为“The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion”的文章【1】，首次揭示了杀伤性 T 细胞耗竭与人体交感神经（“战斗或逃跑”）应激反应之间的关系；研究进一步表明，β受体阻滞剂可以抑制这些CD8 + T细胞和与ADRB1受体结合的交感应激反应激素之间的相互作用，使杀伤性T细胞能够更有效地对抗肿瘤。由此，该研究证明了将 β 受体阻滞剂与现有免疫疗法相结合的潜在价值，可以通过增强杀伤性 T 细胞功能来改善癌症治疗。而且，由这项研究可以延伸出一系列高质量的研究，我们在文末做讨论。作为一种白细胞，T细胞是我们对抗病毒和肿瘤的关键免疫防御。而CD8 + T 细胞是针对病毒感染和肿瘤的免疫反应的重要组成部分，并且能够消除感染细胞和癌细胞。
然而，即使对于免疫系统的专门杀伤性 T 细胞来说，持续不停地寻找和摧毁癌细胞也会让其筋疲力尽，也就是T细胞耗竭（T cell exhaustion）。“T 细胞耗竭是一种特定的 CD8 + T 细胞分化状态，是由长期接触抗原（例如慢性病毒感染或癌症）引起的。” 如果科学家能够理解杀伤性 T 细胞为何会耗竭，那么他们就可以找到更好的抗癌策略。
作为癌症治疗中最具突破性的治疗方法，PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断（ICB）的治疗方法能恢复T细胞的功能，治愈了很多已经广泛转移的晚期癌症患者；但仍有许多人对ICB无反应或产生抗药性。1，交感神经释放的神经递质去甲肾上腺素通过β1-肾上腺受体（ADRB1）与T细胞耗竭相关联。疲惫的T细胞在慢性病毒感染或癌症的小鼠中表达更多的去甲肾上腺素受体ADRB1。此外，疲惫的T细胞比非疲惫的T细胞更靠近交感神经。这些结果在人类非小细胞肺癌样本和HIV患者中得到了确认。为了确定ADRB1在T细胞耗竭中的作用，研究者利用了小鼠模型，发现去甲肾上腺素通过ADRB1促进了T细胞的功能耗竭。与此相反，Adrb1基因在T细胞中被特异性敲除的小鼠T细胞功能耗竭减少。为了评估阻断交感神经和T细胞之间的通信是否可以增强T细胞对ICB的反应，研究者使用了与ICB结合的β受体拮抗剂治疗小鼠，并发现此组合疗法可以恢复抗肿瘤T细胞的反应。生理学家早就搞清楚了交感神经系统触发“战斗或逃跑”的应激反应，但近年来其对免疫的抑制作用才逐渐被真正认识到。该研究发现交感神经释放的去甲肾上腺素通过其受体ADRB1在疲惫的T细胞上抑制抗病毒和抗肿瘤T细胞反应；更重要的是，这一“神经–免疫”途径可以通过β受体拮抗剂药物进行靶向治疗。由此，该研究为交感神经系统在抗病毒和抗肿瘤相关的T细胞耗竭中的潜在压力驱动角色提供了证据，并支持进一步研究β受体拮抗剂和检查点抑制剂结合使用以增强抗肿瘤免疫的可能性。
即使只简单地用("t cell exhaustion"[Title] OR "cancer*"[Title]) AND "adrenergic"[Title]做检索，也会发现这方面的研究已经有了很多。而这篇研究之所以能够发表在Science，最重要的就是符合“临床科研中讲述一个完整故事”。研究者首先提出了临床重要而未解决的问题：为何有些PD-1抑制剂治疗的患者疗效不好？同时研究者发现癌症患者的交感神经释放的压力激素去甲肾上腺素水平往往更高，但其对T细胞功能的影响尚不明确。最后研究者还进行了动物模型的干预研究，显示阻断交感神经和T细胞之间的通信是否可以增强T细胞对ICB的反应。提出问题-分析/解释问题-解决问题，是我们小时候写议论文的套路，对于科学研究的设计思路和学术论文的撰写同样毫无违和感。
A，如果你有癌症患者数据库，就可以快速验证，发表高质量的SCI论文。对于应用检查点抑制剂治疗、且合并高血压的癌症患者，一组同时在用β受体阻滞剂，另外一类用不是β受体阻滞剂的其他降压药，就可以做对照研究，比较两组间的预后差异；更高级的方法，应用检查点抑制剂治疗且合并高血压的癌症患者，一组同时在用β受体阻滞剂，另外一类没有用β受体阻滞剂的做孟德尔随机匹配，从而可以用观察性研究的数据做出接近干预研究可靠性的结果；
C，T细胞衰竭不仅仅发生在癌症患者中，慢性感染患者中也有，可以如上做类似的研究。D，大数据分析，看看还有哪些疾病存在T细胞衰竭，同样可以做类似的临床科研。
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参考文献：
【1】 Globig AM, et al. The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion. Nature. 2023 Sep 20. doi: 10.1038/s41586-023-06568-6. Epub ahead of print. PMID: 37731001.
【2】 https://aacrjournals.org/clincancerres/article/27/1/87/83678/Phase-I-Clinical-Trial-of-Combination-Propranolol
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本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPT
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