原创 | IL-1抗体肺癌三期临床再遭败绩

今天诺华宣布其IL-1 beta抗体canakinumab在一个叫做CANOPY-A 的三期临床未能达到主要终点DFS。这个试验招募1382位2、3A、3B期经手术和铂类药物治疗后的NSCLC患者，比较200毫克 Q3W的Cana与安慰剂比较对DFS的影响。此前Cana与多西他赛联用在转移NSCLC、与K药联用在手术前用药已经失败两个晚期临床。受此消息影响开发同类药物的Cantargia下滑5%。

一个治疗罕见病的细胞因子抗体、不远万里来治疗肺癌，这是什么精神？原来Cana本是作为一个抗炎药物开发，因为能降低hcCRP所以可能降低心血管事件。诺华做了一个万人CANTOS试验证明cana确实作为心血管二级预防药物降低心血管事件风险，但因为安全性问题并未获得这个标签。后来对CANTOS试验结果进行全面回顾性分析显示cana降低77%的肺癌发病率，这是CANOPY系列临床试验的缘起。

临床观察是新药发现的重要途径、但是这个模式也有它的局限，主要是意外观测因为没有严格的逻辑框架很容易把噪音当作信号、这是为什么临床试验终点要预设的原因。当然临床观测也产生不少著名药物，如伟哥。CANTOS试验的另一个重要发现是cana降低高尿酸患者50-60%的痛风发作风险，这个观测后来在对照试验中就得到验证。为降低风险通常需要回头建立完整证据链，如临床前机理研究和早期临床数据积累。炎症与肿瘤发生确实有一定关联，但IL1b这个具体免疫因子与肺癌这个具体肿瘤的关系还是比较模糊。

CANTOS招募的是心脏病患者、患者入组前无肿瘤诊断，看到的信号是预防肿瘤的发生。且不说这种钓鱼式回顾性分析看到的结果是否真实还存疑，即使cana能真正预防心脏病患者得肺癌用它来治疗已经发生、并经过几种疗法治疗过的复杂疾病如肺癌还是一个较大的逻辑跳跃。虽然心脏病与肺癌关系未知，但这显然是个经过一定筛选的人群（没心脏病的人群被排除）、跳到所有肺癌患者有个稀释过程。预防与治疗也是不同的任务，比如新冠疫苗虽然激活新冠病毒免疫反应、但只能用于预防新冠转为重症，对新毒株连感染风险都无法降低，治疗只在极特殊的情况下如免疫缺陷患者有零星报导。肿瘤形成后在自身繁殖能力、抑制免疫系统、打造TME对外防御等方面都已经有了质的飞跃，与肿瘤发生时的一穷二白不可同日而语。

虽然诺华根据CANOS试验的意外发现就开始多个NSCLC的晚期临床试验有点冒进，但我们也要看到整个IO 领域本来就成功率较低。IDO、TIM3、TIGIT这些科班出身的抗肿瘤新药也在晚期试验中已经失败或还在挣扎，所以不能因为cana的失败就否定临床线索作为立项根据的策略。IL-1b是NLRP3炎症小体激活后释放的最终炎症信号之一，炎症小体过度活跃与人间几乎所有疾苦都有一定关联、但cana只在病理相对清晰的罕见病CAPS获得批准，这本身应该是个危险信号。在NSCLC找出一个最可能应答的人群而不是直接全面开战可能是更可控的一个策略，这个人群如果成功可以有序扩大战果、如果失败可以及时止损。本垒打永远是个诱惑、除非你能意识到击中来球有多么困难。