新型抗凝药Asundexian在心梗或卒中后患者中前景较好，PACIFIC研究结果发布丨ESC 2022

急性心梗后患者再次发生缺血性事件（包括心血管死亡、心梗、卒中和支架内血栓形成）的风险较高。进行双联抗血小板治疗（阿司匹林+P2Y12抑制剂）可有效降低缺血事件发生，但出血风险增加。口服华法林和Xa因子抑制剂进行抗凝治疗同样可有效降低缺血性事件复发风险，但鉴于在抗血小板治疗基础上加用口服抗凝药物会进一步增加出血事件风险，因此在此类患者中通常不再进行抗凝治疗。

Asundexia是一种新型口服抗凝剂，可抑制XIa因子，从而预防病理性血栓形成，进而防止缺血性事件复发。更为重要的是，asundexia不会对出血产生不利影响，因此不增加出血风险。今天，Hot Line 4专场发布的PACIFIC-AMI试验探究了asundexian在心梗后患者中应用的安全性和有效性。

PACIFIC-AMI 2期安慰剂对照试验，在接受双联抗血小板治疗的急性心梗后患者中，评估了3种剂量的asundexian（10 mg/d、20 mg/d和 50 mg/d）的药效学、安全性和有效性。

研究共纳入来自14个国家157个地区的1600例心梗后5天内的患者，并以1：1：1：1的比例随机分配到asundexian 10 mg组、20 mg组、50 mg组或安慰剂组。患者年龄≥45岁（中位68岁），23%为女性，约51%为ST段抬高型心肌梗死（STEMI），49%为非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）。99%的患者接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI），以治疗心梗。

患者均进行了6-12个月的治疗。从第一次给药开始，中位随访368天。研究的主要疗效结局为心血管死亡、心梗、卒中或支架内血栓形成的复合事件终点。主要安全性结局为BARC 2级、3级或5级出血的复合事件结局。

研究显示，asundexian可显著抑制XIa因子，且具有剂量依赖关系，50 mg剂量组asundexia可使XIa因子抑制超过90%。在出血事件方面，asundexian并不会显著增加出血事件风险，但也并未降低缺血事件风险。

来自杜克大学医学院的John Alexander教授表示，在心梗后和其他有血栓栓塞风险的患者中，asundexian及其他XIa因子抑制剂或成为一种有前景的治疗方法，在显著增加出血风险的情况下降低缺血事件风险。

本研究为首项在急性心梗后患者中探究在双联抗血小板药物基础上加用XIa因子抑制剂（asundexian）疗效和安全性的随机对照试验。50 mg asundexian可使XIa因子抑制超过90%，且不增加出血风险，但asundexian组患者的缺血事件并未显著降低，事件发生率也不高。

对此，Alexander教授表示，该试验规模较小，或不足以获得有临床意义的事件降低。因此，有理由进行更大规模的3期试验，以进一步探究XIa抑制剂asundexan能否作为急性心梗后患者的潜在更安全抗凝药物。

PACIFIC-Stroke 2期试验旨在探究asundexian在急性非心源性缺血性卒中后患者中进行卒中二级预防的安全性、有效性和最佳剂量。

研究共纳入23个国家196个地区的1808例患者（平均67岁，34%为女性）。患者在非心源性缺血性卒中48h内（平均36h）内随机分组，在常规抗血小板治疗基础上，服用asundexian（10 mg/d、20 mg/d和 50 mg/d）或安慰剂进行治疗。

患者在试验起始和6个月后进行脑核磁共振成像（MRI）。随访6-12个月。

主要结局为6个月时MRI检测到的隐匿性脑梗死或复发性症状性缺血性卒中的复合事。主要安全结局为12个月时主要或临床相关非主要出血事件。次要探索性结局包括缺血性卒中及缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的复合事件终点。

在6个月时，与安慰剂相比，asundexian并不能降低隐匿性脑梗死或复发性症状性缺血性卒中的复合事件终点，且主要疗效结局无剂量依赖关系。

中位随访10.6个月显示，安慰剂组、10 mg组、20 mg组和50 mg组分别发生了38例（8.3%）、35例（7.7%）、28例（6.2%）和24例（5.4%）复发性症状性缺血性卒中或TIA。

二次分析显示，与安慰剂相比，50 mg组患者的复发性症状性缺血性卒中和TIA风险明显降低，且在颅内或颅外动脉粥样硬化性斑块患者的降低幅度最大。

在12个月时，与安慰剂组相比，asundexian组患者的主要安全性终点未显著增加。

来自加拿大人口健康研究所（PHRI）的Ashkan Shoamanesh博士表示这是第一项在非心源性缺血性卒中患者中，探究应用XIa因子抑制剂（在抗血小板治疗基础上）进行二级预防的完整随机对照试验。

PACIFIC-Stroke试验未能达到其主要终点，但探索性分析发现，asundexian可降低复发性缺血性卒中和TIA风险，且不增加出血事件风险。

Shoamanesh博士表示，PACIFIC-Stroke试验的结果提示asundexian在预防卒中方面或具有一定前景；但尚需进行强效3期试验在选定患者中探究asundexian预防卒中的潜力。

资料来源：

[1]New oral anticoagulant shows promise in post-myocardial infarction patients. Presented at: ESC 2022. 28 Aug 2022.

[2]Efficacy and Safety of the Oral Factor XIa Inhibitor, Asundexian, Added to Dual Antiplatelet Therapy After an Acute Myocardial Infarction-Main Results of PACIFIC-AMI. Presented at: ESC 2022. 28 Aug 2022.

[3]New anticoagulant may prevent recurrent ischaemic stroke. Presented at: ESC 2022. 28 Aug 2022.

[4] Phase 2 Program of AntiCoagulation via Inhibition of FXIa by the Oral Compound BAY 2433334 – Non-Cardioembolic Stroke Study- Main Results of the PACIFIC-Stroke Trial. Presented at: ESC 2022. 28 Aug 2022.