机制到临床：盘点GLP-1RA的10大降糖外作用

图1 GLP-1对代谢的影响

研究显示，1.0mg司美格鲁肽与其他口服降糖药联合治疗30周时患者体重较基线下降4.0kg；度拉糖肽1.5mg单药治疗26周，体重较基线下降1.5kg。另一项真实世界研究同样显示，应用利拉鲁肽5年，可显著降低平均体重达5.3 kg，BMI指数平均下降1.98。在肥胖和超重且无糖尿病的成年人中，不同GLP-1RA的平均减重为2.49～17.36kg。

GLP-1RAs减重机制主要源于对摄食行为、能量代谢两方面的影响。具体包括：

➤抑制食欲，减少摄食，显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，并抑制弓状核饥饿信号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入；

➤增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热；

➤作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动，并减少五肽胃泌素刺激的胃酸分泌。

目前证据表明，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽均具有心血管保护作用，其中利拉鲁肽是首个证实具有心血管获益的GLP-1RA。荟萃分析显示，GLP-1RA可使心肌梗死相对风险降低9%，卒中相对风险降低14%，心血管死亡风险降低12%。GLP-1RA不会增加患者因心力衰竭住院的风险，并且不同GLP-1RA的心血管获益并不一致。

当前国内外指南推荐，对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、高血压、血脂异常、冠心病家族史等多个危险因素的T2DM患者，推荐使用具有心血管益处的GLP-1RA。

RAAS: 肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ANP：心房钠尿肽。

图2 GLP-1RAs治疗ASCVD的药理作用

研究显示，GLP-1RA的使用与较低的肾脏结局（大量白蛋白尿、肌酐翻倍、终末期肾病和肾病导致的死亡）风险相关，在降低肾小球滤过率方面具有显著优势，可减少T2DM 患者尿白蛋白排泄量，使复合肾结局的风险降低18%，从而带来潜在的肾脏获益。在目前的GLP-1RA中，度拉糖肽、司美格鲁肽及长效GLP-1RA利拉鲁肽均显示了良好的肾脏保护作用，可作为伴肾功能损害的T2DM患者的降糖药物。

因此，从肾脏保护、心血管保护和改善血糖控制的角度考虑，合并肾病的T2DM患者可以使用具有肾脏和心血管获益的GLP-1RA进行治疗。

对T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗以改善高血糖和减重为中心，吡格列酮和部分GLP-1RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽）被证实对治疗脂肪肝有效，可减缓纤维化进程，且降低心血管风险。

T2DM合并NAFLD的治疗应根据患者具体情况，考虑优先选择吡格列酮或GLP-1RA，酌情选择SGLT-2i、二甲双胍，其他降糖药不做优选。

多囊卵巢综合征（PCOS）是常见的育龄期妇女内分泌代谢性疾病，以高雄激素血症、排卵和代谢功能障碍为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。GLP-1RA因其在减轻体质量和相关高雄激素血症和代谢参数改善方面的有效性，已被探索用于PCOS的治疗。

2014年欧洲内分泌学会发表的PCOS的立场声明中GLP-1RA被推荐使用于PCOS的患者。在GLP-1RAs治疗PCOS的研究中，目前主要集中于短效艾塞那肽和长效利拉鲁肽。相较于单用二甲双胍，联合使用艾塞那肽或者利拉鲁肽后，PCOS患者自然妊娠数量、月经周期的频率和规律性以及体外受精（IVF）妊娠率均明显改善。

因此，在为超重或肥胖、葡萄糖不耐受、有心血管疾病或伴随危险因素、和/或正在寻求不孕症治疗的PCOS女性制定治疗策略时，艾塞那肽和利拉鲁肽等GLP-1RA单独使用或联合二甲双胍是较好的选择。但应注意，GLP-1RA用于PCOS的治疗属于超说明书用药的范畴，临床应用时应注意做好备案同时做好知情同意。

多项研究表明，GLP-1RAs具有一定的降压作用。LEADER研究随访36个月的结果表明，利拉鲁肽较安慰剂使患者收缩压降低了1.2 mmHg。SUSTAIN-6研究随访104周时发现，不同剂量（0.5、1.0 mg）的司美格鲁肽较安慰剂使患者收缩压分别下降3.4 mmHg和5.4 mmHg。

纳入60项随机对照研究的荟萃分析显示，与安慰剂、胰岛素和磺脲类药物相比较，GLP-1RAs使患者收缩压降低1.8~4.6 mmHg，但不降低正常血压患者的血压水平。GLP-1RAs的降压机制可能与改善血管内皮代谢功能、抑制肾脏钠水重吸收、促进心房利钠肽分泌及降低体重有关。

LEADER研究显示，与安慰剂比较，利拉鲁肽降低患者血总胆固醇（TC）达17%、降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达8%，降低甘油三酯（TG）达28%。荟萃分析表明，与基础胰岛素治疗相比，GLP-1RAs可更好地控制血脂水平。SUSTAIN-9研究表明，在钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗基础上，联合司美格鲁肽1.0 mg较联合安慰剂可显著降低患者血TC、LDL-C和TG水平。

抑制血小板活性对于控制ASCVD具有重要临床意义。一项单中心、前后自身对照研究表明，应用GLP-1RAs后血小板活性相关指标如血栓烷、可溶性P选择素及可溶性CD40配体水平等显著下降。

单中心ELAID研究表明，利拉鲁肽干预后第1周血小板聚集曲线最大斜率可显著下降，并不增加出血事件。这可能与GLP-1RAs激活下游c-AMP/PKA和（或）eNOS/NO通路发挥抗血小板作用，也可抑制MAPK/ERK途径发挥抗血小板作用，且独立于减重和降糖作用有关。

许多研究证实，GLP-1RAs可在多器官通过多种途径发挥抗炎作用，包括抑制炎性因子（如肿瘤坏死因子、白细胞介素）表达；抑制趋化因子（如单核细胞趋化因子、C-C类趋化因子）表达；抑制黏附分子（如血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1）表达，从而发挥抗炎调节免疫作用。

基础研究证实，GLP-1RAs可改善内皮功能、促进血管新生，增加肌肉微血管的灌注。正常情况下，胰岛素通过微血管动员和血管新生作用调节心肌组织的微循环灌注，GLP-1RAs可发挥类似作用且不完全依赖胰岛素。

在T2DM或肥胖合并胰岛素抵抗情况下，GLP-1R下游信号可直接促进NO生成，发挥微血管动员作用；另一方面，GLP-1R可增强血管内皮生长因子转录，促进血管新生。

研究表明，利拉鲁肽治疗4周可减轻ApoE-/-小鼠主动脉硬化程度。一项对T2DM患者随访8个月的前瞻性研究证实，利拉鲁肽使患者颈动脉内膜中层厚度（IMT）从（1.19±0.47）mm下降到（0.94±0. 21）mm（P<0.01），与其对血糖和血脂的影响无关。

LEADER、SUSTAIN-6、REWIND、AWARD-7等研究证实，GLP-1RAs可显著降低新发大量白蛋白尿风险。一项日本随机对照研究表明，GLP-1RAs可延缓估测肾小球滤过率（eGFR）下降，尤其适用于中晚期慢性肾脏病（CKD）患者。GLP-1RAs的肾脏保护机制可能与其抑制氧化应激、炎症反应，减轻肾脏纤维化，增加尿钠排泄，改善内皮功能等有关。

参考资料：

[1]中国心血管代谢联盟.胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识[J].临床心血管病杂志，2023，39（9）:651-660.DOI:10.13201/j.issn.1001-1439.2023.09.001

[2]广东省药学会.胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识.今日药学：1-38.