Nat. Commun. | 邱义福团队发现YAP/TAZ调控脂肪组织交感神经分布

肥胖是现代社会的重大健康问题，不但与糖尿病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化等一系列代谢疾病有关，还会加速癌症、衰老的发生发展。因其可改善肥胖和相关疾病，褐色和米色脂肪的生成和调控机制是代谢研究的焦点。不同于褐色脂肪，米色脂肪由白色脂肪在寒冷暴露或其他条件刺激下经由“褐色化”而成，其细胞内产热程序被激活。脂肪组织内交感神经的分布对米色脂肪的发生及正常功能的发挥具有重要的作用；当交感神经激活后，其末梢释放儿茶酚胺类物质作用于脂肪（前体）细胞表面受体，从而激活一系列下游信号、调控米色脂肪的生成和功能。已有研究报道，寒冷刺激可诱导脂肪组织内交感神经增多，并且在肥胖或衰老情况下脂肪组织内的交感神经分布及功能都出现异常，然而尚不清楚如何调控脂肪组织内的交感神经分布。

2023年11月4日，北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福团队在Nature Communications发表题为Transcriptional repression of beige fat innervation via a YAP/TAZ-S100B axis的研究论文[1]。该论文报道了YAP/TAZ蛋白通过调控PRDM16-C/EBPβ复合体的形成从而影响神经营养因子S100B的表达，进而调控白色脂肪在不同生理病理情况下的交感神经分布。

作者首先从调控米色脂肪生成的关键因子——PRDM16入手，通过质谱分析鉴定出YAP/TAZ可能与PRDM16在米色脂肪细胞中互作；过表达及内源免疫共沉淀证实PRDM16通过第二锌指结构域（ZF2）与YAP/TAZ互作。为了探究该互作在脂肪细胞中的生物学功能，作者构建了脂肪细胞特异性Yap/Taz基因敲除小鼠（YT-AKO）。转录组测序分析结果显示，相比于对照小鼠，基因敲除鼠的皮下脂肪组织（scWAT）产热程序被激活、产热基因表达显著上升；同时YT-AKO小鼠的耗氧增加，寒冷耐受性增强。值得一提的是，YAP/TAZ的缺失并不影响褐色脂肪组织中产热基因的表达。

出乎意料的是，在体外培养的米色脂肪细胞中敲除Yap/Taz基因后，产热相关基因的表达并不受影响，暗示YAP/TAZ可能通过重塑脂肪组织微环境而调控米色脂肪的发生。脂肪组织透明化及三维成像结果显示，YT-AKO小鼠的scWAT中交感神经的分布显著增加，表明YAP/TAZ的缺失可能通过增加脂肪组织内交感神经的分布而促进米色脂肪的生成。为了探究YAP/TAZ调控神经分布的机制，作者通过分析转录组测序结果发现神经营养因子——S100B在YAP/TAZ缺失后的scWAT中表达量显著上升，且展现为脂肪细胞自主性效应。后续通过一系列过表达和敲除实验，作者证实S100B介导YAP/TAZ缺失引起的scWAT交感神经分布增加及产热增强。

为回答YAP/TAZ如何调控S100B表达，作者通过分析ChIP-Seq数据及敲除实验发现：转录共调控因子PRDM16可以结合S100b基因启动子并调控其表达。进一步，通过转录因子预测软件、结合米色脂肪内PRDM16的互作质谱结果以及体外过表达验证实验，作者发现PRDM16与转录因子C/EBPβ协同促进S100B的表达，且该促进作用可被YAP/TAZ所抑制。有研究显示PRDM16可通过其ZF2结构域与C/EBPβ发生互作，作者据此推测YAP/TAZ可能与C/EBPβ竞争结合PRDM16的ZF2结构域，从而阻碍PRDM16-C/EBPβ复合体的形成。免疫共沉淀及CUT&Tag实验证实了该猜想，并且YAP/TAZ的缺失可以促进scWAT中PRDM16-C/EBPβ复合体的形成。

作者进一步发现去甲肾上腺素（NE）可以通过NE-cAMP-PKA信号通路促进米色脂肪细胞S100B的表达。该信号通路能够诱导YAP/TAZ蛋白的磷酸化及出核降解，从而解除其对PRDM16的抑制，促进细胞核内PRDM16-C/EBPβ复合体的形成。作者发现寒冷刺激可激活该通路从而诱导scWAT中S100B的表达和交感神经分布的增加，当外源表达不能被磷酸化的TAZ突变体（TAZ4SA）后，寒冷刺激既不能诱导S100B的表达也不能增加交感神经的分布。

内脏白色脂肪是一类惰性脂肪组织，很难诱导褐色化且有碍机体代谢健康，有研究显示内脏白色脂肪中交感神经的分布较少，这可能是其难以褐色化的原因之一。作者发现YAP/TAZ在内脏白色脂肪中高表达且活性最强，而YAP/TAZ的缺失则可以显著增加脂肪中交感神经的分布并促进寒冷诱导的褐色化。

最后，作者通过高脂诱导的肥胖小鼠及年老相关的肥胖小鼠两种模型，发现YAP/TAZ在脂肪细胞中的缺失能够显著抵抗肥胖的发生，促进皮下和内脏白色脂肪的交感神经分布及褐色化，改善小鼠的葡萄糖代谢。另外，通过AAV局部注射肥胖小鼠的内脏脂肪组织实现外源表达S100B也可以改善小鼠的代谢。

总之，该研究发现了YAP/TAZ可通过阻碍脂肪细胞内PRDM16-C/EBPβ复合体的形成而抑制神经营养因子——S100B的表达，进而抑制脂肪组织内交感神经的分布；而寒冷刺激可通过NE-cAMP-PKA信号通路诱导YAP/TAZ的磷酸化，解除其与PRDM16的结合从而促进PRDM16-C/EBPβ复合体形成，进而诱导S100B的表达并促进交感神经的分布（图一）。此外，干预YAP/TAZ-S100B通路可以改善饮食诱导或年老相关的肥胖及代谢紊乱，为肥胖的预防和治疗提供了新的线索和策略。

邱义福实验室之前报道，抑制YAP/TAZ可减轻脂肪组织纤维化、改善胰岛素敏感性及葡萄糖耐受性（BioArtMED: Nat Commun | 邱义福团队发现Hippo通路控制脂肪组织纤维化）。这两项研究综合表明，靶标Hippo通路，有望“一石两鸟”：通过抑制YAP/TAZ，一方面抑制肥胖诱导的脂肪纤维化，另一方面促进白色脂肪的米色化，从而改善肥胖和相应的代谢失调。

图一：YAP/TAZ调控皮下脂肪组织交感神经分布的机制模式图。

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