漂浮在培养皿里的“迷你”器官成为疾病治疗新标靶

2022-09-06 03:09

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类器官，一种源自多能干细胞的三维（3D）细胞培养物，能模拟人体器官的结构、功能和细胞复杂性。研究人员通过在人体外用3D培养技术产生的圆形细胞簇，来培养这种类似人体真实器官的“微缩版”模型，从而研究复杂的多细胞器官结构，如大脑、视网膜、肾脏、肺等。现在，这种类器官已经广泛应用于器官发育和肿瘤疾病研究中。

培养皿中由人体组织生成的微型脑类器官

图源：加州大学圣地亚哥分校Muotri实验室

要研究器官的发育和病变，如果使用活体模型生物可能需要花上数年时间。将类器官与CRISPR基因组编辑技术相结合，研究人员可以从肿瘤患者源性诱导多能干细胞 (iPSCs)中再造出类器官，使其成为药物筛选和个性化癌症治疗的理想模型。

这种模型不仅让研究人员可以更精准地新进靶向研究，同时还能避免试验直接作用于受试者所产生的伤害风险。此外，由于类器官来源于人体多能干细胞 (hPSCs)、组织特异性成人干细胞或IPSC的定向分化。这让研究人员可以随着重复扩大培养。

如何培养制造一个类器官呢？

研究人员将多能干细胞嵌入细胞外基质中来支撑细胞，然后模拟体内环境的特定生长因子和蛋白质维持干细胞表型。基于为研究选择的初始干细胞群和生长因子，基质嵌入细胞将自动组装成与特定组织行为类似的三维类器官结构。

使用类器官模型，研究人员可以调整大多数研究方案。当使用人体多能干细胞产生类器官培养物时，多能细胞最初与提供维持干细胞多能性所需生长因子的饲养细胞群一起培养，多能干细胞在多孔板中形成菌落，然后将其从孔和饲养群体中酶分离。然后，研究人员将多能性菌落分离并在低附着96孔板上进行培养。

1-2周后，细胞将开始形成胚状体。这时就可以使用组织特异性诱导培养基向某些谱系诱导。研究人员可以将分化的胚状体嵌入基质凝胶液滴中，然后冷冻保存或使用组织特异性培养基连续培养数月。如果不想花费时间来培养，现在甚至有商用预生成的冷冻保存类器官可供研究人员直接购买。

图源：加州大学圣地亚哥分校Muotri实验室

几种类器官及其应用

脑类器官

2019年8月，美国加州大学圣地亚哥分校Muotri实验室发布了一张大脑类器官的横截面图片显示了皮质板的初始形成。这是科学家首次在培育的脑类器官中发现电信号。这些脑类器官仅有豌豆大小，它们漂浮在培养皿中，为神经系统疾病模型的建立铺平了道路，并回答了关于大脑灰质是如何发展的基本问题。

人类大脑是一个高度复杂的器官，使用动物模型来研究人类大脑发育是走不通的。因此，人类脑类器官的出现为人脑研究又注入一道曙光。目前，研究人员使用脑类器官开展研究，希望能够找出人类大脑未知的发育机制。然而，对于大脑的许多区域来说，诱导体外发育超过早期胎龄仍然是一个挑战。

通过荧光染色的脑类器官的横截面，显示了类器官培养中可实现的细胞异质性。

图源：加州大学圣地亚哥分校Muotri实验室

肺类器官

肺是另一个难以研究的复杂组织。由于其多种细胞类型、高度血管化的结构和氧交换功能，二维体外实验受到限制，体内研究则成本高昂。

代表肺泡组织的肺类器官于1980年首次开发，但直到30年后波士顿大学的Darrell Kotton从小鼠胚胎成纤维细胞纯化肺前体细胞并刺激BMP/FGF信号以诱导肺细胞分化时才真正成功。随着研究人员使用HPSC和IPSC模拟气道上皮细胞功能，跟踪早期肺芽发育，并进行肺癌筛查，技术已经有所改进。

肺在损伤后再生的能力也是很强的。因此，研究人员可以从成人干细胞中获得肺类器官。这使得从患有遗传或环境疾病的成年患者中产生类肺器官成为可能。最近，肺类器官已成为研究新冠肺炎对呼吸功能和发育影响的宝贵工具。

胃/肠类器官

胃肠道功能众多，由多个必须协同工作的胚层组成。2011年和2014年，研究人员使用 hPSCs开发了第一个含有多种组织类型的肠胃类器官。然而，胃系统与神经细胞和免疫细胞密切相关，这使得许多协议在概括体内发生的事情的能力方面相对有限。更复杂的是，胃和肠道有自己的微生物群，它们影响从免疫反应到药代动力学的多个过程。考虑到这一点，研究人员最近开发了将肠道共生细菌与类器官共同培养的方案，该方案可以模拟胃疾病，并允许研究人员研究微生物对癌细胞的影响。

癌症类器官

癌症患者衍生的类器官肿瘤是研究癌症进展以及设计和实施精确治疗的宝贵工具。从肿瘤发展而来的类器官具有惊人的保持遗传和分子特征的能力。最近，研究人员开发了生成和筛选患者衍生类器官的方法，从而在短时间内确定患者特异性治疗。

三维细胞培养和组装

最近，研究人员在培养类器官模型方面又向前迈进了一步——开发出了“组装体”，这是新一代结合多种组织的类器官。在一些不同区域和组织类型相互作用的器官（如大脑）中，观察和模拟影响细胞功能的相互作用，为研究更复杂疾病创造了新工具。

参考文献：

Jennifer Zieba. (2022). Brush Up: What are Organoids and How Are They Made? The Scientist Magazine (the-scientist.com), August 11, 2022.

https://www.the-scientist.com/sponsored-article/mini-organs-in-a-dish-the-versatility-and-applications-of-organoids-70354

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