银屑病治疗飞速发展的背后，不能忘了这个中国故事！
*仅供医学专业人士阅读参考
银屑病治疗已经进入了精准靶向时代。
银屑病表现复杂，分型繁多，发病机制尚未完全阐明。过去银屑病的治疗可谓“广撒网”，其系统治疗药物主要是甲氨蝶呤等广谱免疫抑制剂。但新世纪以来，银屑病转化医学大获成功，病因机制逐渐明晰，丰硕的基础研究成果为靶向药物研发带来启发。在新世纪的第二个十年里，白介素（IL）-17抑制剂的问世标志着银屑病治疗迈入精准靶向新时代。过去公认“难治愈”的疾病领域，出现了“可治愈”的曙光。
在这一过程中，来自中国的科研团队贡献良多。目前已知的银屑病易感基因里，有一半以上来自安徽医科大学第一附属医院张学军教授带领的研究团队。这些成果对银屑病遗传学研究和转化医学研究产生了深远的影响，也为靶向药物的研发提供了坚实的理论基础。
张学军教授领衔团队
书写银屑病领域的“中国故事”
图1 张学军教授的早期论文
40年前，还是研究生的张学军教授在老师的指导下开始关注银屑病病因，从此时开始张学军教授和银屑病的治疗便结下了不解之缘。数十年的厚积薄发，到新世纪初，银屑病转化研究终于迎来成果“井喷”的时期。
25年前，张学军教授团队开始关注银屑病遗传流行病学，与国家人类基因组南方研究中心赵国屏院士合作，通过对247例银屑病进行流行病学调查，阐明银屑病多基因遗传模式[1]，正式开启银屑病转化医学研究之路。
图3 遗传、环境因素与银屑病发病密不可分
2002年，张学军教授团队在论文中介绍了中国银屑病患者的遗传流行病学调查结果 [2]，以及吸烟和饮酒等环境因素对银屑病的影响 [3]（图3）；并成功定位了中国患者人群的银屑病易感基因位点PSORS1和PSORS9[4]。
2007年，通过对PSORS9进行精细定位与功能研究，张学军教授团队发现IL-15为银屑病易感基因，证明Th17细胞免疫信号通路是银屑病发病关键通路[5]。国际知名银屑病专家，美国密歇根大学James T. Elder教授发表述评称：“张学军团队发现IL-15与银屑病之间的存在显著的遗传关联，IL-15能刺激T细胞表达IL-17。加上近来IL-23相关的遗传学证据与治疗性证据，这些发现阐述了银屑病中由Th-17介导的炎症的遗传学基础[6]。”
2009年，张学军教授团队在我国首个开展全基因组关联研究（GWAS），发现LCE和IL-12B是银屑病的关键易感基因，证实IL-23/IL-17信号通路在银屑病的发病机制中至关重要的作用[7]。2010年，银屑病GWAS深入研究发现6个新银屑病易感基因，特别是发现易感基因的在不同种族人群间的遗传异质性[8]。银屑病GWAS研究成果获2010年度“中国科学十大进展”奖项。
2014年，张学军教授团队还通过全基因组外显子组测序，发现IL-23R等6个银屑病易感基因编码区功能性变异与银屑病发病密切相关，阐明IL-23 可作为银屑病治疗靶点 [9]。这些成果为靶向药物的研发提供了理论基础，对银屑病遗传学研究和转化医学研究影响深远。2016年以银屑病作为案例，张学军教授团队首次对MHC区域遗传变异在中国汉族银屑病人群发病中的相关性进行了全面、系统的大样本研究，较为完整地发现了银屑病HLA区域的易感基因，为开展银屑病的精准医疗提供了靶点，也为开展其他复杂疾病的HLA易感基因研究提供借鉴[10]。《Nature Genetics》Editorial评价该研究成果：“中国汉族人群的MHC的测序对多种疾病易感性研究方面做出重大的遗传学贡献”。
迄今为止，已经发现银屑病易感区域有PSORS1-15（张学军教授等发现PSORS9为中国汉族人群特有），易感基因80多个，其中中国发现50％以上[11]。2021年发表于《柳叶刀》的一篇题为《Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis》的银屑病综述中，作者引用了张学军教授团队银屑病GWAS研究成果，并指出：“GWAS研究结果为IL-23与IL-17信号通路在银屑病发病机制中至关重要的观点提供了支持[12]。”无独有偶，同年《柳叶刀》另一篇综述《Psoriasis》指出张学军教授团队开展的GWAS和外显子组测序对银屑病遗传学研究获得突破性进展具有重要价值，在已经报道的80余个银屑病易感基因/位点中，位于抗原提呈、IL-23/IL-17轴、NF-κB等通路中的易感基因在银屑病发病机制中起关键作用[13]。
表1 银屑病基因组变异研究总结[12]
精准定位，特异靶向，
银屑病治疗进入新时代
在全球银屑病科研团队的不懈努力下，我们对银屑病的发病机制的认识从“盲人摸象”逐渐变成“精确定位”，为靶向药物的研发指明方向。现在人们已经公认，IL-23/Th17通路是银屑病发病的关键驱动机制[14]。
图11 银屑病的病理学机制和相关生物制剂靶点[14]
以IL-17A为例，它是银屑病发病机制中的关键性效应细胞因子，主要来源于Th17细胞，作用于角质形成细胞，可诱导角质形成细胞活化和增殖，并减少其分化。基础研究表明，IL-17A能刺激⻆质形成细胞表达抗菌肽、促炎细胞因⼦和趋化因⼦，这些细胞因⼦反馈到促炎循环中，导致银屑病持续性的免疫病理进展[15]。
从科学家抽丝剥茧发现这一潜力巨大的药物靶点，到IL-17A抑制剂应用于临床切实惠及患者，期间历经了三十余年的时间，是银屑病领域基础研究成果转化为临床治疗药物的典型标杆[16]。
2015年，首个全人源IL-17A抑制剂司库奇尤单抗在美国获批上市。2018年，在国家政策的鼓励与张学军教授团队的倡导下，海南博鳌超级医院先行先试，使用司库奇尤单抗治疗中重度斑块型银屑病。其时由于新药价格较昂贵，且未进入医保，一个疗程下来，患者花费高达10万元。四年后的今天，司库奇尤单抗价格大幅下降，加上医保政策的优惠，创新药物走进千家万户，为广大银屑病患者带来福祉。
多项研究和长期实践也表明，司库奇尤单抗治疗中国银屑病患者效果显著。中国三期临床试验显示，司库奇尤单抗治疗银屑病12周时，PASI 90应答率高达81.0%，表明这一药物可以显著皮损清除，有效改善症状[17]。张学军教授团队发布的首篇司库奇尤单抗中国真实世界临床研究也表明，81例银屑病患者使用IL-17A抑制剂治疗16周，91.1％患者银屑病受累面积和严重度指数（PASI）改善75％以上，73％患者达到PASI 90[18]，七成以上患者实现皮损清除，重回正常生活轨道。
这些研究结果均表明，司库奇尤单抗等生物制剂相对于传统的治疗方法实现了飞跃性的进展。2021年发布的《中国银屑病患者幸福感调研》也显示，国内银屑病患者幸福度平均得分为5.90，相比2017年的银屑病幸福度调查结果上涨近38%[19,20]。四年来，创新药物已帮助许多银屑病患者走出疾病阴霾，为健康中国和幸福中国的构建添砖加瓦。
总结
新世纪的二十余年来，银屑病治疗发生了翻天覆地的变化，这主要得益于基础研究的丰硕成果。对银屑病遗传学的深入剖析帮助我们明确疾病机制，也引领疾病治疗走向更加精准靶向的新时代。在这一过程中，张学军教授团队等中国研究团队做出了突出的贡献，为银屑病认识与治疗的发展留下了一个个浓墨重彩的中国故事。司库奇尤单抗等靶向药物登陆中国后，价格大幅下降，可及性显著提升，惠及更多银屑病患者，帮助他们重拾幸福人生。
图14 复旦⼤学⽪肤病研究所（上）与安徽医科⼤学⽪肤病研究所（下）的合照，两支团队在2011-2021中国医院专科声誉排⾏榜中均位居皮肤科前列
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