Cell Rep：实验室培育的“迷你肾脏”类器官或能帮助解锁人类罕见疾病的成因

结节性硬化症（TSC，Tuberous sclerosis complex）是一种由TSC1和TSC2缺失所引起的多系统肿瘤性疾病，其在肾脏的表现主要为囊肿和血管平滑肌脂肪瘤。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Renal organoid modeling of tuberous sclerosis complex reveals lesion features arise from diverse developmental processes”的研究报告中，来自渥太华医院研究所等机构的科学家们通过研究发现了在结节性硬化症患者机体中引发肿瘤的特殊细胞。文章中，研究人员开发了遗传工程化的肾脏类器官，即利用人类组织来生长这种“迷你肾脏”。

研究者Bill Stanford表示，几十年来，关于结节性硬化症肿瘤的起源细胞，对于科学家们而言一直是一个谜题，本文研究结果或许就能帮助研究人员找到这种挑战性疾病的新型疗法靶点。

肾脏疾病是TSC患者发生死亡的主要原因，大约60%-80%的患者都会在肾脏中形成肿瘤，这通常会降低患者的肾脏功能，有时还会导致灾难性的出血现象，目前研究人员并没有足够的实验室模型来研究TSC是如何影响肾脏的，因此研究人员急需在该研究领域取得重大进展。

TSC是由TSC1或TSC2基因的突变所致，对于大部分患者而言，这些突变会在机体发育过程或生命早期自发产生，而并非是遗传自父母；这就使得TSC成为科学家们难以研究的一种疾病，由于科学家们通常会利用动物来研究人类疾病，目前并没有动物模型能完全捕获到TSC对肾脏的影响。

图片来源：Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111048

肾脏中的TSC肿瘤让研究人员感到非常困惑，因为其在尺寸、细胞组成和基因表达上都有着极大的差异，甚至在同一个患者机体中也是如此，目前研究人员并不清楚引起这种多样性的原因，这或许就使得开发新型疗法对于科学家们而言极具挑战性。

为了更好地理解TSC对肾脏的影响，研究人员对人类干细胞进行遗传工程化改造使其携带TSC1和TSC2基因突变，从而在实验室中培育出了3-D肾脏组织，即类器官，这些微型简化版的肾脏所携带的遗传特性与患者机体中所发现的TSC肿瘤相似，随后研究人员提取来自这些肾脏类器官中的单一细胞，并将其注入到小鼠肾脏中，随后其就能生长成为人类的TSC肿瘤。

利用这些类器官，研究人员发现，称之为许旺细胞前体的细胞就是TSC肿瘤在肾脏中开始形成的位点，此外，单一突变或许还会影响多种细胞类型的进展，这或许就能够解释肾脏肿瘤的变化（即使在相同的一个人身上）。这些“迷你肾脏”或能帮助研究人员更好地理解疾病的成因，同时也能被用来检测新型疗法的效果。

综上，本文研究结果揭示了TSC1和TSC2双等位基因失活所产生的多种发育结局，同时也提供了对TSC肾脏病变发病机制的见解。

原始出处：

Adam Pietrobon，Julien Yockell-Lelièvre，Trevor A. Flood, et al. Renal organoid modeling of tuberous sclerosis complex reveals lesion features arise from diverse developmental processes, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111048

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