这是一种令人害怕又易被忽视的“癌症”：它会用一种缓慢而痛苦的方式，逐渐带走一个人的记忆、语言、思维和行动能力。

它叫阿尔茨海默病，是导致老年痴呆的最主要病因。目前我国60岁及以上人群痴呆患者约1507万，其中阿尔茨海默病患者983万。并且阿尔茨海默病的患病率还在不断上升，65岁以上为5%～6%，70岁达到10%，90岁可达48%。

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，以高患病率、高死亡率和高疾病负担等，成为严重危害人类健康的重大疾病。该病具有不可逆性，目前所有的治疗都只能延缓疾病的进展。就像一条下坡路，人们穷尽各种努力，也只是让下滑的速度稍微慢一点。

面对来势汹汹的阿尔茨海默病，我国“脑科学与类脑科学研究”及国际相关领域均将其列为重点研究和探索的病种，并在药物研发和社会支持上加大力度。

迎战阿尔茨海默病，正在成为一场全社会共同的“战争”。

“刚开始只是有点忘事，比如出门忘记带钥匙、拿着手机到处找手机，后来慢慢地，妈妈的记忆就再也连不成一条线了……”

陈女士70岁的母亲患有阿尔茨海默病，但她已难以记清母亲何时显现疾病苗头、何时出现临床症状等细节。这让陈女士颇感无奈：“有时候，我甚至怀疑自己也得了这个病。”

陈女士“记不清”的无奈其实正常——与很多疾病不同，阿尔茨海默病起病隐匿，早期可能没有任何症状，通常是在进入疾病后期的“痴呆期”才被察觉并就诊，容易让患者和家属陷入“突然无所适从”的境地。

四川大学华西医院心理卫生中心主任医师、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会副主任委员况伟宏告诉记者，这种“突然无所适从”，暴露出社会对阿尔茨海默病的认知尚显不足。

一方面，医学界、科学界对阿尔茨海默病的了解比其他一些病症显得贫乏。

据介绍，阿尔茨海默病病因复杂、发病机制尚不明确，主要有β-淀粉样蛋白异常沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经系统炎症、APOE代谢重编程、血管病变等诸多假说，因此治疗手段相对有限，有现代医学的“死角”之称。

另一方面，大众对阿尔茨海默病缺乏基本认识，甚至存在一些误解乃至歧视。

山西医科大学第一医院神经内科主任医师、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会常务委员李阳告诉记者，阿尔茨海默病曾长期被称为老年痴呆，由于“痴呆”的贬义，常常被认为不够体面，也常常让患者望而却步、拒绝就诊。一些国家和地区为了避免“痴呆”的“负面意义”，代之以“失智症”“认知症”“脑退化症”。“但阿尔茨海默病只是老年痴呆的一种，‘痴呆’二字也无需刻意回避，更需要做的，是通过科普宣传将其‘去污名化’。”

李阳总结了当前公众对阿尔茨海默病的3个常见误解。

误解一，是认为老年人“记不住事儿”是正常现象，无需专门到医院看病。李阳说，大部分人会觉得年老忘事很正常，但其实正常年老的记忆衰退和阿尔茨海默病有很大不同。老年性记忆衰退，往往是突然忘记某事但事后会想起来；阿尔茨海默病患者则即便提示线索也无法准确回忆。

误解二，是认为阿尔茨海默病没有有效治疗手段，吃药也看不到效果，因此“治不治无所谓”“吃不吃药也无所谓”。在李阳看来，某种程度上，只要患者症状没有明显加重，其实就是治疗效果的体现，但这还很难被一些患者家属认可。

误解三，是将阿尔茨海默病与帕金森等脑部疾病混为一谈。李阳告诉记者，阿尔茨海默病和帕金森病均属神经系统疾病，但二者病因不同、症状也不同，阿尔茨海默病常表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍等，帕金森病则表现为一侧肢体震颤或活动笨拙，晚期也可出现精神障碍、认知能力下降。

一面是社会对阿尔茨海默病的了解不够、理解不深；另一面是阿尔茨海默病数量激增、发病提前。

世界卫生组织2021年发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》估计，全世界每年新增1000万例痴呆病患者，其中绝大多数为阿尔茨海默病。

李阳也见证了阿尔茨海默病在中国增长的一角——“过去一上午20个号里，有一两个是阿尔茨海默病，现在则有十七八个。”

同时，阿尔茨海默病在我国发病越来越年轻化。中国老年保健协会阿尔茨海默病分会9月发布的《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》显示，首次确诊阿尔茨海默病的受访者中，60岁以下的阿尔茨海默病发病患者在本次调查中占到21.3%，相比国际报道的早发型阿尔茨海默病占比5%～10%更多。

所幸认识疾病、了解疾病的坚冰正在逐步消融。况伟宏说：“回顾20余年的门诊治疗，大家对阿尔茨海默病的认识是不断加深的，很多人现在提及阿尔茨海默病，不再像以前一样觉得不好意思，这就是观念的进步。”

相比润物无声的观念进步，阿尔茨海默病的药物研发进展有限。

阿尔茨海默病的治疗手段主要分为药物治疗和非药物治疗。其中，非药物治疗主要包括认知干预、运动疗法和物理治疗等，临床治疗则以药物治疗为主，只是药物治疗总体获益有限，仅能部分改善患者症状，不能延缓疾病进程，远不能满足阿尔茨海默病患者的诊疗需求。

多位专家告诉记者，阿尔茨海默病的患病几率甚至已经超过让人闻之色变的癌症，但近年针对癌症的新药研发层出不穷，瞄准阿尔茨海默病的新药，10年来却进展缓慢。

阿尔茨海默病药物研发的赛道上，不乏强生、辉瑞、罗氏等国际制药巨头的身影。2002年以来，各大药企先后投入巨资、聚焦多种分子进行临床试验，但数百个药物或因未观察到临床疗效，或因难以耐受的副作用等，大多在Ⅲ期临床试验中宣告失败，无功而返。

个别药物即便通过临床试验获准上市，由于副反应频发销售惨淡者有之，由于副作用过大不得不退市者有之，由于疗效存疑饱受争议者亦有之。总体而言，目前国内已上市的临床常用阿尔茨海默病治疗药物，如胆碱酯酶抑制剂等，主要针对阿尔茨海默病轻中度患者，重度患者基本无药可用。

失败率高达99%的阿尔茨海默病药物研发，俨然成为药企资金投入的“黑洞”。

专家分析，阿尔茨海默病药物研发失败率高企，与其发病机制不明导致的研究困难等密切相关。“由于疾病机制尚未完全明确，真正的攻克之路还很漫长。”况伟宏说。

尽管困难重重，近年仍有一些研究方向取得一定进展，某些药物初见曙光。比如，由于阿尔茨海默病患者的大脑会出现β-淀粉样蛋白斑块沉积或神经元纤维缠结症状，有药企即针对性地研发相关药物并被证明能延缓β-淀粉样蛋白斑块的沉积，国外已有相关药物批准上市。

这仅仅是阿尔茨海默病治疗中一个小小的进步。西药之外，无创脑刺激、干细胞疗法等临床试验也在加快进行中。

没有特效药的阿尔茨海默病尚无法被治愈、不可被逆转，但研究提示，开展早期生活方式预防可显著降低发病率，同时早发现早治疗，对延缓疾病发展意义重大。

四川大学华西医院神经内科教授、中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组委员陈芹介绍，阿尔茨海默病的进展是一个持续且持久的过程，主要包括3个阶段。

第一阶段是主观认知或主观记忆下降。陈芹说，在这一阶段对患者进行评估会发现，患者在神经方面和正常人没有什么区别。

第二阶段是轻度认知功能损害阶段。此时，患者不但有记忆力下降，同时如果进行全面的神经认知功能测评，还会发现患者比正常人已经存在很轻度的损害，只是还未达到痴呆的标准。

第三阶段则会进入痴呆，且可分为轻度、中度、重度三个阶段。在痴呆阶段，除了认知功能障碍，患者最主要的表现是一些日常生活能力开始下降，影响到患者的学习、娱乐和交往等。

陈芹表示，以阿尔茨海默病为代表的痴呆患者一旦进入痴呆阶段，逆转就比较困难，不管是药物还是非药物，目前都还没有找到逆转的方法。“所以最近10年我们非常强调早期干预、早期治疗，希望唤起公众和高危人群的觉察。”

这也意味着，阿尔茨海默病当前的治疗策略已从治疗阶段前移至预防、早期识别及针对临床前期的早期干预。“及早、及时干预非常重要，甚至远胜过药物治疗。”四川大学华西医院神经内科副教授、博士研究生导师陈永平说。

况伟宏介绍，目前国际认可的有预防意义的方式，还是以健康的生活方式为主，比如适当的运动、充足的睡眠、饮食的多样等，增加坚果和不饱和脂肪酸摄入，保持活跃的社会活动，积极参与社交，让大脑保持“运动”等。“老年人保持好奇心，让大脑持续不断学习‘受刺激’，也是很好的预防干预方式，并且长期健脑的效果比药物干预效果还好，但健脑和健身同样重要的理念，还没有得到社会广泛认同，需要加大宣教力度。”况伟宏说。

在况伟宏看来，阿尔茨海默病的部分危险因素，如年龄增长等不可更改，但仍有一些危险因素可以改变，比如老年人器官功能的保持，比如听力、视力、口腔健康等，这些都与延缓患者进入痴呆有关。

此外，据况伟宏介绍，老年抑郁症也是痴呆的危险因素，有研究认为65岁后出现的焦虑、抑郁等很可能是痴呆的早期表现，需要引起关注。

早期预防之外，阿尔茨海默病的早期识别和针对临床前期的早期干预也非常重要。

据了解，阿尔茨海默病早期又被称为“临床前阶段”，该过程可能持续数年，如果缺乏相关疾病认知、早期干预等，容易在懵懂中错过治疗的“黄金窗口期”。这也是业内人士倡议尽早筛查、诊断和干预，为延缓和防控阿尔茨海默病赢得更多时间的原因。

在识别早期症状和针对临床前期的早期干预方面，记忆门诊显得尤为重要。

记忆门诊通过联合神经内科、心理科、老年科等多个科室，帮助患者及家属早期识别病情，并及时进行干预，为中晚期患者制定全方位、专业化、规范化、个体化的治疗方案。

陈芹告诉记者，在记忆门诊，医生会通过相关量表和特殊的影像学检测，把患病前的“临床前阶段”诊断出来。“很多患者没有什么症状，但通过量表及影像学检测，能发现其大脑已悄悄‘埋’下疾病的种子，比如患者脑中可能出现了β-淀粉样蛋白脑内沉积斑块或蛋白神经元纤维缠结，这就需要引起重视、及时干预。”陈芹说。

况伟宏讲述了一个及时干预的案例：20多年前，一位60多岁的病人来到记忆门诊就诊，由于诊断及时，虽然当时没有出现明显症状，但患者从那时起开始积极改变生活方式、每天注重学习，在一点一滴的控制下，现在已经80多岁的患者还能正常生活，除了偶尔记忆错乱外，基本的正常生活没有问题。“这个案例非常典型，也非常明确地说明早诊疗、早干预对防控阿尔茨海默病非常重要。”况伟宏说。

记者了解到，当前，全国数百家记忆门诊的陆续建立，显著提高了认知障碍患者的就诊率，也提升了社会对阿尔茨海默病的知晓率。

近年，数百家记忆门诊在全国“落地开花”。但在业内人士看来，这还远远不够。因为阿尔茨海默病的及时干预是一整条链条，患者、家庭、社区、医院都是其中不可或缺的一环，需要全社会共同努力。

早期筛查非常急迫。专家认为，在早期患者没有出现认知障碍症状的阶段，通过药物及认知训练可以改善延缓疾病，因此早期筛查十分重要，建议把早期筛查纳入65岁以上老年人基本公共卫生服务体检内容。

李阳表示，国家卫健委今年发文提到，有条件的地区可以纳入，但这是个软性条款。“其实早筛的成本并不高，主要是需要专业人士做问卷设计，基层医务人员经过培训都可胜任。”

提升基层认知障碍相关诊疗能力也迫在眉睫。李阳表示，现在我国真正从事认知障碍专业专病诊疗的医生大概只有2000多名，远无法满足需求，建议县级以上综合医院尽可能开设认知障碍专病门诊，为患者提供专业诊疗。

“还要提高基层医生的诊疗能力，目前还有一些基层医生不太了解这个疾病，缺乏足够的诊断知识，需要通过培训交流提升基层医生认知。”陈永平说。

专业养老机构数量不足和能力提升也待解决。李阳说，现在的养老院大量是为能吃能喝能动的老人提供服务，其实失能失智老人对养老服务的需求更加迫切、更为强烈。特别是失智老人，也就是认知障碍老人，对他们的照料不仅包括生活照料，还需要用心交流，需要很强的照料技巧，目前可以提供这方面服务的机构非常缺乏。虽然相关部门也在大力开展培训和认证等，但步伐还是太慢，难以满足社会需求。

良好的照护可以延缓疾病的进展。对患者家庭而言，照护并非一成不变而是循环往复且琐碎繁复的过程，尤其到了疾病后期，患者生活基本无法自理，家庭照护压力剧增。

加快形成一整套的支撑系统，是全社会对抗阿尔茨海默病的一场“硬仗”。

山西医科大学第一医院医生为患者做认知训练（2023 年 8 月摄） 马晓媛摄

记忆障碍是阿尔茨海默病最常见的症状之一。我们为什么会忘记？年纪大了记忆力一定会衰退吗？能不能延缓大脑的衰老萎缩……科学界对认知衰退之谜的探索已长达百余年，若干问题得到答案，更多疑问还未破解。

路漫漫其修远兮。对大脑这一人体最精密、最神秘的器官展开研究，是科学家面临的巨大挑战，他们正着力揭开大脑更深层次的奥秘。

大脑中弯弯曲曲的沟沟壑壑看起来像一个复杂的迷宫。阿尔茨海默病的研究，无异于一场“迷宫”里的探索，曲折艰辛但进展缓慢。

阿尔茨海默病初次进入医学界视野是在1906年的一次科学会议。彼时，德国精神病学家爱罗斯·阿尔茨海默医生报告了一位51岁的“老年痴呆”患者的病理解剖，并展示了他的观察结果。这是研究者对老年痴呆病理特征的首次描述，后来被证实为“大脑中的淀粉样斑块与神经纤维缠结”。

1910年，以命名和分类大脑疾病著称的精神病学家埃米尔·克瑞佩林提议，将由此种病理改变引起的临床症状与体征的疾病命名为阿尔茨海默病。

随后，阿尔茨海默病逐渐引起越来越多研究者的关注。人们发现，阿尔茨海默病患者的脑切片与正常人的脑切片存在很大不同，前者显示脑部急剧萎缩，还有很多空洞，表明神经元细胞大量死亡，而非正常衰老导致的萎缩。

阿尔茨海默病在大脑留下的此类“案发现场”，带来一个个问号：为什么阿尔茨海默病会引起脑细胞的萎缩死亡？病变是如何发生的？没有出现明显症状前，大脑到底经历了什么？……

百余年来，围绕阿尔茨海默病的致病机理，如遗传说、β-淀粉样蛋白斑块说、tau蛋白说、神经炎症说、肠道菌群学说等各种理论与假说层出不穷，但针对这些发病机理研发的药物均无显著疗效，多数药物由于副作用均折戟在临床试验阶段。

近两年FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病的两款单克隆抗体，其更多是有效的缓解作用，不能从根本上治愈阿尔茨海默病。时至今日，阿尔茨海默病的发病机理仍是未解之谜。

尽管困难重重，但全球仍有不少科学家对这一“迷宫”中的研究乐此不疲。

西湖大学施一公团队主要成员、生命科学学院博士后周家耀介绍，和人类已经攻克的单基因缺陷引发的疾病相比，阿尔茨海默病是一类典型的多基因疾病。“这类疾病成因复杂，致病机理不清楚，但是找到这些基因内在的联系或许是突破口。”周家耀说。

2022年4月2日出版的《自然/遗传学》杂志刊登了英国卡迪夫大学遗传学家瑞贝卡·西姆斯的一项实验成果，通过全基因组关联分析，将阿尔茨海默病的遗传因子数量扩大了一倍多，意味着研究人员有更多的候选对象进行研究，从而有更高几率捕获“正确”或“致病主导地位”的遗传风险因子。

随着基因测序技术的发展，科学家发现，APOE4是阿尔茨海默病最大的风险基因。

2023年初，施一公团队在该领域取得颠覆性原创发现——团队于《细胞研究》（Cell Research）在线发表题为《LilrB3是APOE4表面受体》的研究论文（已被选为当期封面文章），首次报道发现了一个能够特异性结合APOE4蛋白，而几乎不和APOE2蛋白结合的免疫检查点受体蛋白LilrB3。

通俗地说，他们找到了阿尔茨海默病可能触发遗忘的“机关”。

据了解，阿尔茨海默病患者大脑中大量神经元被破坏，这很可能是小胶质细胞“病理性激活”并错误清除神经元的结果，而小胶质细胞的激活受到其表面受体的调控，这些受体就是小胶质细胞是否被激活的“开关”。

这意味着，找到了小胶质细胞的“病理性激活”受体，就相当于知道了小胶质细胞的“开关”。关掉这个“开关”，小胶质细胞就不会被“病理性激活”，从而避免错误性吞噬或损伤神经元，进而从根源上治愈阿尔茨海默病。

文章发表后，该研究成果受到国内外众多专家高度评价，并被选为《细胞研究》“过去3年的热门文章”（Top articles from the past 3 years）。

周家耀介绍，这一重大原创发现对理解阿尔茨海默病的发病机制和开展针对性的药物设计具有重要意义，APOE与LilrB相互作用可以促进小胶质细胞的过度活化，从而介导其错误吞噬神经元。倘若以二者互作靶点，设计药物阻碍其相互作用，则可能起到减缓甚至治愈阿尔茨海默病的目的。

据了解，上述研究始于2014年，从最初的猜想到生化实验验证提出模型，再到解析结构并在细胞模型中得到实验结果，完成对猜想的证明，已历经8年。研究团队将延续本研究成果，开启阿尔茨海默病药物研发的征程。

国际上也有许多研究团队，在挖掘阿尔茨海默病的“致病密码”，今年9月，由比利时鲁汶大学佛朗德生物技术研究院和英国伦敦大学学院英国痴呆症研究所的一个研究团队发现了阿尔茨海默病中的神经元是如何死亡的，对潜在疗法开辟了一条新途径。

由于阿尔茨海默病的致病原因尚不明确，且没有有效治疗药物，早期诊断技术就显得尤为重要，这也是阿尔茨海默病研究的另一重要发力点。

浙大一院神经内科副主任彭国平表示，在临床诊疗中，由于阿尔茨海默病起病隐匿，发病机制不清，很多人在患病之初并没有明显症状，当阿尔茨海默病患者出现典型症状时，大部分神经元已出现损伤，由于神经元不能再生，患者已错过最佳治疗时期。所以，如能对阿尔茨海默病患者早期进行诊断及临床干预，可大幅度提高患者预后并有效改善生活质量。

过去十几年，阿尔茨海默病的诊断技术进步尤为显著，目前大部分医院常见的疾病诊断方式是结合临床病史、神经系统查体、血液学的指标、头颅影像以及辅助神经心理学量表。但随着生物学诊断的技术发展，主流的精准诊断方式是脑脊液里的生物标志物检测、淀粉样斑块的成像等进一步明确诊断。

“我们采用PET示踪剂等生物标志物的检测技术，能够更直观地呈现典型的病理改变。但这种方式价格比较昂贵，而且很多医院受限于仪器设备、技术能力、病人数量等原因无法开展。”彭国平说。

浙大一院章京教授团队基于当前的临床现状，从早发现、早诊断、早干预的方向针对阿尔茨海默病进行研究，在用外周血液分子标志物对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期诊断、追踪等转化医学研究上处于国际前沿，与彭国平团队的研究形成互相对照、印证。

章京团队经过十几年研究，在神经退行性疾病的生物标志物方面取得一系列成果：他们在国际上首创了从质谱分析筛选到独立平台验证的研究流程，并首创了从外周体液中捕获脑源性外泌体/细胞外囊泡的微创检测技术。

章京介绍，这种新的检测技术改变了过去主要依靠功能磁共振、PET影像学检查以及脑脊液相关生物标志物等方式，只需抽取疑似患者少量血液，通过检查血液中几项标志物的变化，就可以辅助诊断，大大推动了临床上快速、便捷、无创诊断的进程。

现阶段还没有一种方法可以准确预警或早期诊断阿尔茨海默病，通常需要联合多种技术进行早期诊断或风险预警。章京谈到，未来阿尔茨海默病诊断的研究方向一定是尽可能早期、尽可能精准，同时解决共病问题。

彭国平也认为，诊断要更加无创、便捷，血浆外周血标志物的检测是一个很有潜力的方向，需要继续通过对照研究、人群队列随访进行深入探讨，提高检测的一致性、敏感性。