A轮融资1200万欧元，Bioxodes为2100万卒中患者研发无出血风险抗凝药物

2023年11月21日，比利时生物制药公司Bioxodes宣布完成1200万欧元的A轮融资。本轮融资主要用于针对脑出血患者的无出血风险抗凝药物Ir-CPI的开发。

据Bioxodes官网显示，加上已获得的 2700 万欧元融资，目前公司融资总额达 3900 万欧元。此前融资主要用于完成临床前项目，证明其主要化合物 Ir-CPI 的有效性和安全性。以及临床Ⅰ期研究，证明 Ir-CPI 在人体中的安全性和在患者中的首次疗效。

本轮融资将用于开展新的临床前研发工作，研究Ir-CPI对作用于神经炎症过程的中性粒细胞的影响。并继续开展针对脑出血患者血栓形成和神经炎症的临床研究，预计于 2023 年第四季度末招募第一例Ⅱa期临床试验患者，计划于2025年进行Ⅱb期临床试验，为2024年第二季度的B 轮融资做准备。

投资者（图源：Bioxodes官网）

Bioxodes公司的核心产品管线是预防脑出血患者血栓形成和神经炎症的Ir-CPI。自2013年成立以来，Bioxodes便围绕Ir-CPI分子开发了自己的旗舰项目，拥有与 Ir-CPI 相关的已获专利和待批专利。

Edmond Godfroid 博士是Bioxodes 公司的联合创始人。他曾长期任职于布鲁塞尔大学（ULB），基于个人多年在分子生物学领域的深耕，发现蜱（Ixodes ricinus ）唾液中具有药理活性的蛋白质。Ir-CPI产品正是提取自蜱的唾液。Godfroid 博士同时也具有与学术团体和制药公司开展一系列合作的经验，他与前团队的工作为 Bioxodes 的创立奠定了基础。

公司的创始人兼首席执行官Marc Dechamps在制药行业拥有超过 35 年的经验，目前是索尔维布鲁塞尔经济与管理学院（Solvay Brussels School of Economics & Management）新开设的生物技术与医疗技术企业高级硕士课程的共同学术主任。此外，他还担任欧洲生物区域理事会(CEBR)和投资集团Investsud Tech的董事会主席。

Edmond Godfroid （图源：Bioxodes官网）  

Marc Dechamps（图源：Bioxodes官网）

Bioxodes的董事会成员涵盖多个领域的专家。如Thérèse Croughs在生物技术临床开发和监管事务方面经验丰富，曾将许多早期化合物从临床前研究推向临床。Pierre Detrixhe在风险投资领域拥有10多年的经验，曾陪伴多家公司进入初创阶段。François Fontaine 拥有布鲁塞尔大学法律学位，是税务方面的专家等。

Hans Warrinnier 博士加入 Bioxodes 之前，曾在比利时罗氏公司担任医疗总监等多个高级领导职务，开发并支持了不同治疗领域的全球临床研究。除了获得比利时鲁汶大学（KU Leuven）医学学位外，Warrinnier 博士还参加了伦敦商学院（London Business School）和哈佛商学院（Harvard Business School）的商学院课程。

世界卒中组织在旗下《国际卒中杂志》上发表的最新全球卒中统计报告显示，全球范围内每年新发的脑出血患者数量超过340万，有近2100万人曾经历过脑内出血，每年有约300万人死于脑出血。

 脑出血示意图（图源：默沙东官网）

血管内皮受损后，血液凝固开始，此过程虽减少了受伤血管的失血，但也会导致血管血栓形成。这就是脑出血的药物治疗需要服用止血药物，而同时又需要抗凝药物的原因。抗凝药物用于治疗和预防血栓性疾病的有效性已得到证实，但在降低血栓事件发生的风险的同时，却增加了出血并发症发生的可能。

常见的抗凝药物包括肝素和华法林等，肝素可预防经皮冠状动脉介入治疗过程中的导管血栓形成以及 CPB 和 ECMO 循环的凝血，而华法林则可抑制 MHV 的凝血。

肝素和华法林虽然有效，但需要进行凝血监测和剂量调整，非常不方便，而且 CPB 手术后用于逆转肝素的硫酸原胺可能会引起致命的过敏反应。此外，用于防止体外循环凝血的大剂量肝素和华法林一样，都可能导致出血。因此，需要更安全、更方便的抗凝剂。

Ir-CPI 是首个针对血栓性炎症患者的候选药物。它既能防止形成不必要的血凝块，又能防止增加出血风险（作用于FXIa和FXIIa因子）。据Bioxodes官网估计，这种主要用于医院的分子注射剂的市场价值每年将超过 10 亿美元。

Ir-CPI 的作用机制（图源：Bioxodes官网）

Ir-CPI 通过与内在通路的上游凝血因子（FXIa/FXIIa）相互作用，特异性抑制会导致血栓性疾病的因子，显示出抗血栓活性。此外，Ir-CPI 还可降低中性粒细胞的活化和中性粒细胞胞外捕获器 (NET) 的释放。中性粒细胞和 NET（主要由 DNA 构成的细胞外纤维网络）是脑内出血（ICH）患者神经炎症和血栓形成过程的关键组成部分。

Ir-CPI 对凝血因子和中性粒细胞具有双重作用机制，它不仅能预防血栓和炎症的形成过程，还能弥补FXII和FXI因子存在的缺陷，在不引起自发性出血的情况下防止血栓形成，故是目前抗凝剂的理想替代品。

Ir-CPI 的作用机制（图源：Bioxodes官网）

Bioxodes具有两个产品管线。

一个是用于预防脑出血患者血栓形成和神经炎症的 Ir-CPI，它可能成为第一种适用于72小时内脑出血患者的注射抗血栓药物。

一个是用于治疗慢性血栓炎症和炎症性疾病的候选药物，它的作用机制是凭借 Ir-CPI 的活性来对抗中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外捕获物 (NET) 的形成。

双产品管线（图源：Bioxodes官网）

新药研发主要包括药物发现、临床前研究、临床试验（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）和上市这几个阶段。据BIO与QLS Advisors曾联合发布的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》报告显示，药物开发项目从Ⅰ期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均为7.9%，所需要的时间平均为10.5年。

Ir-CPI所处的研发阶段（图源：Bioxodes官网）

Ⅰ期临床试验：Bioxodes 已成功完成了在健康成年男性志愿者中使用 Ir-CPI 进行的“首次人体试验”的活跃期研究。这项首次人体试验是一项双盲、安慰剂对照、单剂量递增试验。试验开始于2019年，2023年结束。

32名健康的成年男性志愿者参加了这项试验，每个剂量等级的比例为6种活性药物和2种安慰剂药物。试验共测试了四种剂量水平的Ir-CPI，分别为1.5mg/kg、3mg/kg、mg/kg和9mg/kg，静脉输注时间为6小时。

试验的首要目标是评估Ir-CPI的安全性和耐受性。次要研究目标包括评估 Ir-CPI 的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)，即对 aPTT 凝血参数延长的影响以及对 FXI 和 FXII 活性的抑制作用。

结果表明Ir-CPI 的耐受性良好，没有剂量限制性毒性反应。没有安全性问题，没有相关的严重不良事件，也没有特别值得关注的不良事件，即与出血有关的不良事件。

Ⅱ期临床试验：这项Ⅱa期研究旨在评估 Ir-CPI对自发性脑内出血成年患者的安全性、耐受性和作用（BIRCH 试验）。于今年7月开始，目前正在进行中，预计于2025年完成。

为了寻找既能避免出血并发症，又至少与现有药物同样有效的新药，几乎针对凝血途径每一个步骤的分子都已被开发出来。在这些分子中，因子 XII（FXII）或因子 XI（FXI）的抑制剂是很有希望的替代品，因为流行病学和临床前数据显示，这些因子的缺乏可防止血栓形成，但不会导致自发性出血。

临床实践表明，提供一种没有出血风险的抗凝疗法，是血栓预防的医疗领域中一个尚未满足的关键需求。