原创 | Art of impossible：Lecanemab击中粉状蛋白练门

今天百健和卫材宣布其粉状蛋白抗体Lecanemab（曾用名BAN2401）在一个叫做CLARITY AD的三期临床达到一级终点和主要二级终点。这个试验招募1795位早期阿尔茨海默症患者（包括轻度认知障碍MCI和AD），结果用药18个月Lecanemab比安慰剂显著改善CDR-SB分值。虽然疗效一般（总分18分、改善0.45分），但区分高度统计显著（p<0.00005）。主要不良反应ARIA-E用药组发生率为12.5%、安慰剂组为1.7%，ARIA-H分别为17%和8.7%。有症状ARIA-E、ARIA-H两组则分别为2.8%、0%和0.7%、0.2%。Lecanemab此前已经申请加速审批，卫材将根据这个数据申请正式上市。这个试验的详细结果将在今年11月底的一个学术会议上公布。

AD是现在最大、增长最快的未满足医疗需求之一，目前为止没有任何药物能逆转或缓解恶化速度。人体和动物基因学研究显示粉状蛋白合成与AD直接相关，但基因学并不能预测蛋白的行为，所以在什么时候、以何种方式、清除哪种形式的粉状蛋白可以产生足够的疗效是个操作层面的挑战。过去20年抑制粉状蛋白合成和清除不同形态、不同阶段粉状蛋白的药物无一例外在晚期临床试验失败（Emerge后来的成功是试验终止后的逆向分析）。如果CLARITY AD数据经得起考验，那么Lecanemab将成为首个没有争议靶向粉状蛋白的药物。因为AD的高需求和缺少可靠靶点，这是一个重要突破。

与百健、卫材刚刚撤市的全人源抗体Aduhelm不同、Lecanemab是一个人源化粉状蛋白抗体，与其它所有进入临床的粉状蛋白抗体的结合区都不一样。如果这是产生疗效的根本原因，那么粉状蛋白的练门在制药业的不懈努力下终于被找到。Lecanemab在二期临床也看到类似疗效，但因为发生过一些故事也曾引起业界人士担忧。比如当时有些国家药监部门要求把APOE4携带者排除在最高剂量组外，这导致APOE4携带者人数在显示疗效的高剂量组显著高于安慰剂组。另外有的剂量组虽然也降低粉状蛋白水平但未能比安慰剂更好改善认知功能、降低粉状蛋白水平下降与认知功能改善不完全同步也令人怀疑疗效是否与粉状蛋白有关。今天这个试验ARIA-E发生率用药组明显高于对照，这可能成为一个揭盲因素（患者发生副作用会知道自己被分在用药组）。因为看到的疗效并不大（18分只改善0.45分），所以任何微小系统误差都可能导致一个统计区分显著但并非粉状蛋白相关的表面疗效。

0.45分改进是否有临床价值也会引起一些讨论，尤其考虑到这样新药通常不会很便宜。而中轻度AD患者群巨大，所以会给支付部门造成巨大压力，Aduhelm就是FDA批准后被老年医保给赶出市场的。因为FDA最近对退行性神经疾病药物态度非常友好（批准争议很大的Aduhelm、二审ALS药物AMX0035），所以Lecanemab获批上市的机会不小。Lecanemab的优势是疗效从统计分析看非常可靠，至于是否有临床意义那是见仁见智的事情、就说AD这样疾病任何疗效都有意义也会得到很多人的支持。如果Lecanemab能上市成为一个大产品，那么从这里继续优化会变得更加容易、这个事件也可能加速整个生物医药周期的回暖。

对新药发现来说成药性是靶点的一个重要性质，传统的不可成药靶点指胞内蛋白因为很多分子量较大配体无法进入细胞所以活性是个主要不可成药因素。但是不可成药有多个面孔，激酶抑制剂的开发通常活性不是问题、更多时候选择性是主要障碍。粉状蛋白的故事则说明从同一基因表达蛋白的多个形式中找到致病蛋白也是一个考验判断和耐心的事情。攻克低成功率挑战是一门独特的艺术，我本人从事的有机合成领域的顶级高手（比如Phil Baran教授）能够在多数人认为不能的反应中找出少数经过足够（但有限）尝试可能成功的反应，从而大大缩减合成路线长度。虽然这种看似不可能任务一旦完成意义非凡，但是如果判断失误或不能及时止损也是代价非凡。为百健、卫材的判断和耐心点赞，也恭喜AD终于看到一丝曙光。