Science｜揭示哮喘新病因！支气管收缩通过过度的细胞挤压损害气道上皮

在一项新的研究中，来自英国伦敦国王学院、莱斯特大学和西班牙巴伦西亚大学等研究机构的研究人员发现了哮喘发病的新机制，为预防这种危及生命的疾病的治疗带来了希望。

相关研究结果发表在2024年4月5日的Science期刊上，论文标题为“Bronchoconstriction damages airway epithelia by crowding-induced excess cell extrusion”。

目前大多数哮喘治疗方法都是基于哮喘是一种炎症性疾病。然而，哮喘最危险的特征——气道收缩，会直接导致患者呼吸困难。

这项新研究首次揭示，哮喘发作的许多典型特征，包括炎症、粘液分泌增多以及防止感染的气道屏障功能受损，其根源可能在于机械性收缩反应。

这些研究结果表明，阻断正常情况下导致上皮细胞死亡的细胞挤压过程，可以防止哮喘发作造成的损伤、炎症和粘液。

论文通讯作者、伦敦国王学院的Jody Rosenblatt教授说，“历经十多年的不懈努力，我们观察到哮喘发作时的物理性收缩会对气道屏障造成大规模破坏。当这一屏障失效，哮喘患者更容易出现长期炎症、创伤愈合不良以及易感染，从而诱发更多的哮喘发作。通过对这一基本机制的深入理解，我们现在有望更有效地预防上述所有不利事件的发生。”

据统计，在英国有540万人患有哮喘，会出现喘息、咳嗽、呼吸困难和胸闷等症状。花粉或灰尘等诱因会使哮喘症状加重，并可能导致危及生命的哮喘发作。

尽管哮喘是一种常见疾病，但人们对其病因仍不甚了解。目前的药物通过打开气道、平息炎症和分解堵塞气道的粘性粘液来控制哮喘发作的症状，但并不能从根本上预防哮喘的发作。

研究团队揭示了一个可能的关键环节——细胞挤压作用（cell extrusion），这一过程是导致大多数上皮细胞死亡的主要驱动力。在小鼠肺部模型和人体气道组织研究中，他们发现当气道收缩时（如支气管收缩），气道内的上皮细胞会因挤压而被迫排出，继而死亡。由于支气管收缩引发大量细胞挤压，进而破坏气道屏障，诱发炎症反应和粘液分泌异常增多。

在之前的研究中，这些研究人员已发现钆化合物可以阻止细胞挤压。在这项新的研究中，他们发现钆化合物在小鼠体内能够有效抑制哮喘发作后导致过度细胞挤压和后续损伤、炎症反应。尽管需要注意的是，钆化合物尚未在人体中进行测试，也未被确认为安全有效。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk2758

Rosenblatt教授说，“气道收缩和由此引发的上皮细胞破坏是哮喘患者呼吸困难的根本原因，现行的疗法虽然能迅速扩张气道，如使用盐酸克仑特罗等吸入剂，但无法阻止这种破坏和发作后的症状。令人欣喜的是，我们发现了一种成本低廉且常用于核磁共振成像的钆化合物，能够在小鼠模型中成功阻止气道损伤及其伴随的炎症和粘液分泌过多。通过防止这种损伤，理论上可以防止导致未来哮喘发作的肌肉组织堆积。”

论文共同作者、莱斯特大学的Chris Brightling教授说，“在过去的十年中，哮喘疗法取得了巨大的进步，尤其是针对气道炎症的疗法。然而，仍有众多哮喘患者持续遭受症状和发作困扰。这项新研究揭示了一个名为上皮细胞挤压的新过程，即机械性收缩导致气道内膜损伤，并可引发哮喘诸多关键特征。深化对这一过程的理解，很可能引领我们发现治疗哮喘的新疗法。”

英国哮喘与肺部研究所研究与创新部主任Samantha Walker博士说，“在英国，仅有2%的公共卫生资金被投入到为1200万肺部疾病患者开发新疗法，因此任何有助于治疗或预防哮喘的新研究都是积极的消息。这项利用实验小鼠模型完成的新研究揭示了气道收缩如何导致肺内膜受损和炎症，正如哮喘病患者所经历的情况。正是这种收缩及其造成的组织损伤导致哮喘患者出现呼吸困难。当前的哮喘药物主要针对炎症反应，但并非对所有人都有效。理想的治疗目标是通过每日使用吸入剂预防未来的哮喘发作并改善哮喘控制，然而我们了解到，约有31%的哮喘患者尚无适合他们的治疗方案，这使他们面临可能危及生命的哮喘发作风险。这一发现为探索哮喘患者急需的新治疗方案开启了重要窗口，而不仅仅局限于抑制炎症。”

值得关注的是，这一细胞挤压机制的发现可能对其他同样以收缩为特点的炎症性疾病，如肠痉挛和炎症性肠病，也具有深远意义。

参考资料：

Dustin C. Bagley et al. Bronchoconstriction damages airway epithelia by crowding-induced excess cell extrusion. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk2758.

Discovery of how to limit asthma attack damage could stop disease
https://medicalxpress.com/news/2024-04-discovery-limit-asthma-disease.html