Nature｜科学家识别出能控制CAR-T细胞寿命的关键蛋白

如今，CAR-T细胞疗法已经彻底改变了某些类型癌症的治疗方式，这些CAR-T细胞在患者体内存活的时间越长，其对癌症产生的反应就越有效。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种名为FOXO1的独特蛋白质可能提升CAR-T细胞的生存能力和功能，这预示着有望研发出更为高效的CAR-T细胞疗法，并可能拓展其在难治性癌症领域的应用。

T细胞是一类能识别并杀灭病原体从而保护宿主机体的特殊免疫细胞，癌细胞通常会躲避宿主机体免疫系统的检测和攻击。然而，CAR-T细胞疗法通过重新编程患者自身的T细胞，识别并消除癌细胞，这也使其成为了某些类型淋巴瘤和白血病的有效疗法。

接受CAR-T细胞疗法的患者中，只有不到一半的患者在接受治疗一年后依然保持痊愈状态，其中一个重要原因在于CAR-T细胞在患者体内的存续时间相对较短，不足以彻底清除癌症。已有研究表明，经CAR-T细胞疗法成功治愈的患者体内，往往存在着寿命更长、战斗力更强的CAR-T细胞。

为了探究何种因素能够延长CAR-T细胞的生存期，研究者将目光投向了记忆T细胞的生物学原理。记忆T细胞是一种天然存在于体内的T细胞，旨在保持其功能并长期存在。其中，FOXO1蛋白引起了研究者们的浓厚兴趣，因为它能激活与T细胞记忆相关的基因。尽管先前的研究已在小鼠体内揭示了FOXO1的作用，但在人类T细胞特别是CAR-T细胞中的研究尚显不足。

科学家识别出能控制CAR-T细胞寿命的关键蛋白

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07300-8

研究者Evan Weber教授说道，“通过研究驱动T细胞记忆的特殊因子（比如FOXO1），我们可以更好地理解为何CAR-T细胞在部分患者体内能持续存在并高效运作。”为了深入探讨FOXO1在人类CAR-T细胞中的具体作用，研究团队运用CRISPR技术移除了FOXO1，结果发现，当FOXO1缺失时，人类CAR-T细胞在动物模型中丧失了形成健康记忆细胞和抗击癌症的能力，这有力地证明了FOXO1对于调控记忆和抗癌活性的重要性。”

随后，研究人员应用特殊方法来迫使CAR-T细胞过度表达FOXO1，从而就能在动物模型中开启记忆基因的表达，并增强其持续存在和抵御癌症的能力。与此相反，当研究人员过量表达另一种记忆增强因子时，CAR-T细胞的活性并未得到改善，揭示了FOXO1在延长T细胞寿命上的独特角色。

重要的是，研究人员还发现证据表明，患者样本中的FOXO1活性或许与持久性和长期的疾病控制有关，这就揭示了FOXO1或许会参与临床中的CAR-T细胞反应。

研究者Weber表示，这些研究发现或能帮助改善CAR-T细胞疗法的设计并促使更广泛的患者获益。目前研究人员正在通过联合研究来分析具有特殊持久性的患者体内的CAR-T细胞，从而识别出诸如FOXO1等其它蛋白质，并利用其来改善CAR-T细胞在患者体内的持久性和治疗效果。

综上，本文的研究揭示了FOXO1过度表达可显著提高人类CAR-T细胞的抗肿瘤活性，并强调了记忆重编程作为优化治疗性T细胞状态的广泛应用前景。

参考文献：

Doan, A.E., Mueller, K.P., Chen, A.Y. et al. FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07300-8