Nature：揭秘饱腹与恶心的神经控制之迷，无副作用减肥药指日可待！

Bringing medical advances from the lab to the clinic

关键词：肥胖治疗；GLP1R激动剂；神经回路；饱腹感；厌恶感；Nature

肥胖已成为一个重大的公共健康问题。据估计，全球有超过26亿人被归类为超重或肥胖，这一数字还在不断上升。肥胖不仅影响个人的生活质量，还与多种慢性疾病如心血管疾病、糖尿病以及某些类型的癌症有关。因此，开发有效的肥胖治疗策略迫在眉睫。

目前，最成功的肥胖治疗方法之一是使用胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂，这类药物能够模拟内源性胰高血糖素样肽-1的作用，增强胰岛素分泌，抑制胃排空，从而减少食物摄入并促进体重减轻。

然而，这类药物在临床使用中常伴随有恶心、呕吐等不良反应，这些副作用可能与药物的疗效有关，但同时也限制了患者的治疗依从性。

尽管GLP1R激动剂在肥胖治疗中显示出巨大潜力，但它们的副作用管理仍是一个挑战。长期以来，人们一直在探索这些药物的疗效与副作用之间是否存在神经机制上的联系。如果能够分离出与饱腹感和厌恶感相关的特定神经回路，就有可能开发出既能有效减重又能减少不良反应的新药物。

2024年7月10日，美国莫内尔化学感官中心的 Amber L Alhadeff 团队在 Nature 杂志上发表了题为 Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion 的研究论文【1】，探索了长效 GLP1R 激动剂如何通过特定的神经回路控制饱腹感和恶心感。研究发现，

• 脑干GLP1R神经元对于GLP1R基础的肥胖药物的疗效至关重要。

• 特别是，脑干中的两个功能不同的神经元群体--孤束核（NTS）和区后区（AP）GLP1R神经元，分别在饱腹感和厌恶感中起作用。

• 激活NTS GLP1R神经元可以引起饱腹感而不产生厌恶，而激活AP GLP1R神经元则会引起强烈的厌恶感并减少食物摄入。

• 此外，GLP1R激动剂即使在厌恶感途径被抑制的情况下也能减少食物摄入。

该研究的发现，为开发新一代无副作用减肥药物开辟了全新路径。

（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240710Nature）

🔷  功能分离的神经回路：

研究发现大脑中调节饱腹感和厌恶感的神经回路是功能上可分离的。特别是，脑干中的GLP1R神经元群体在调节这些感觉中起着关键作用。

综上所述，研究揭示了脑干 GLP1R 神经元在调节饱腹感和厌恶感中的不同作用，表明通过选择性激活这些神经元可以促进减重，同时避免限制治疗依从性的不良反应。

图1. Hindbrain GLP1R神经元介导基于GLP1的肥胖药物的厌食和减肥效果

图2. APGLP1R和NTSGLP1R神经元的体内活动动态

图3. APGLP1R和NTSGLP1R神经元分别驱动厌恶和饱腹感

图4. 肥胖药物在抑制厌恶回路时减少食物摄入

图5. APGLP1R和NTSGLP1R神经元形成不同的投影以介导功能上可分离的行为