抵御病毒进入人体的第一道关口，新冠鼻喷疫苗研发进展如何

09.05.2022

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导读：科学家们正在研发能够阻止病毒进入人体第一道关口的疫苗——鼻喷疫苗。如果能够训练免疫系统在城堡门口就进行防守，那么入侵者不仅将难以进入，而且也难以在里面扩散。

作者 | 第一财经 钱童心

新冠疫苗虽然能防止重症，但对于防止不断变异的病毒感染以及降低二次传播的效果非常有限，因此尽管疫情已经持续第三年，全球新冠感染人数仍在不断增长。

一些科学家希望改变这种状况。他们正在研发能够阻止病毒进入人体第一道关口的疫苗——鼻喷疫苗。据第一财经记者查询公开临床试验信息，截至目前，全球至少有10种鼻喷疫苗处于临床试验阶段，其中包括至少3种正处于大规模三期临床试验阶段。

对黏膜免疫的研究仍然有限

与快速取得研发成果的mRNA疫苗相比，鼻喷疫苗的研发进展缓慢，因为这是一种此前并不为人熟悉的疫苗研发途径，对于这种新型疫苗的安全性和有效性都需要严格的验证。

到目前为止，全球只有阿斯利康流感喷雾剂一种鼻喷疫苗已经实现了商业化，这种疫苗可以进入鼻腔内壁的细胞并引发免疫反应。阿斯利康希望将流感喷雾剂的成功复制到新冠疫苗上。

据了解，阿斯利康与牛津大学共同研发的新冠鼻喷疫苗早期试验结果将很快公布，该疫苗基于减毒腺病毒，可在鼻腔中诱导免疫反应，但仍然需要测试免疫反应的强度、了解它的保护作用以及免疫保护可能持续多长时间。

在鼻腔中建立起强大的黏膜免疫反应，能够在第一时间阻止病毒进入人体，从而在第一道防线就阻断病毒对人体细胞的感染。

“如果把人体比作一座城堡，那么现在我们接种的肌肉注射疫苗可以视为保护城堡的内部区域，一旦入侵者进入，免疫防线就会启动。”一位病毒免疫学专家对第一财经记者表示，“但这时病毒已经进入人体，免疫启动的过程可以防止出现重症；而如果能够训练免疫系统在城堡门口就进行防守，那么入侵者不仅将难以进入，而且也难以在里面扩散。”

过去，科研人员对于黏膜免疫系统的研究非常少，这种免疫依赖于鼻腔和呼吸道的其他部分，以及肠道富含粘液的内层中的细胞和抗体。“现在的奥密克戎病毒已经完全不同于疫情最初的病毒了，如果我们想遏制病毒的传播，唯一的办法就是建立起强大的黏膜免疫。”上述病毒免疫学专家对第一财经表示。

上海市新发再现传染病研究所所长徐建青教授团队是全球为数不多的对黏膜免疫有深入研究的团队。徐建青告诉第一财经记者，鼻喷疫苗和肌注剂型疫苗结合使用，能够提供呼吸道黏膜和全身持久免疫保护“双保险”。

徐建青表示，激活黏膜的持久免疫保护策略不同于全身免疫保护。“呼吸道黏膜接种”可以建立黏膜的免疫保护，有机会预防病毒感染，但单独黏膜接种所建立的免疫保护持续时间相对较短，因此需要与肌肉接种序贯组合。

“肌肉接种一方面可以将黏膜所建立的免疫保护持久化，即建立持久的黏膜免疫保护；另一方面，也可以建立全身的免疫应答和保护，防止病毒从呼吸道向全身扩散，实现一箭双雕的作用。”徐建青对第一财经记者表示。

他进一步解释称，疫苗接种后，随着时间延长，免疫应答会逐渐衰退；此时，如果发生再次感染，需要迅速唤醒免疫记忆发挥作用。由于记忆期的T细胞应答相较于抗体应答速度更快，如果疫苗能够同时活化中和抗体和 T细胞应答，其保护时间将会持续更久，可长达数年。

”也就是说，一个好的抗呼吸道病毒疫苗，应该既包含中和抗体免疫原，也应该包含T细胞免疫原，这样才能够同时有效活化中和抗体和T细胞应答。”徐建青对第一财经记者表示。

鼻喷疫苗今年上市可能性小

但鼻喷疫苗的研发仍然颇具挑战，其中最主要的难点在于多少剂量是合适的。例如，如果人们打喷嚏或者擦拭鼻涕，可能会影响鼻喷疫苗的效果。

另一大挑战在于安全性。由于鼻子靠近大脑，从鼻腔喷出的物质可能会增加神经系统并发症的风险。在2000年代初期，一种在瑞士获得许可并使用的鼻喷流感疫苗被报道与贝尔氏麻痹症有关（一种暂时性面瘫），这也对日后鼻喷疫苗的商业化应用产生负面影响。

“利用减毒病毒或减毒载体研制鼻喷疫苗风险较高，鼻喷疫苗最好使用非复制载体或蛋白，从而有效降低风险。”徐建青对第一财经记者表示。

目前全球广泛使用的辉瑞和Moderna的mRNA疫苗不能立即用于鼻腔内给药。mRNA疫苗使用微小的脂肪纳米颗粒将新冠病毒刺突蛋白的遗传指令 (RNA) 传递到启动免疫系统的细胞中。

“mRNA疫苗注射到人体内，可以产生很好的免疫应答，但问题是它在鼻腔中进入黏膜免疫系统的效率偏低，所诱发的免疫应答偏弱，后续尚需要进一步探索。”徐建青对第一财经记者表示。

研究人员表示，这是作用机制的问题。伦敦帝国理工学院黏膜感染和免疫学负责人Robin Shattock教授认为，这更像是一个工程问题。他表示：“当你将脂质纳米颗粒注射到体内时，非常微弱的量就能产生很好的效果，但解决如何将它们输送到鼻子中，让它们穿过粘液进入细胞，这就需要工程上的改进。”

针对目前全球最受关注的牛津/阿斯利康的鼻喷疫苗何时上市，牛津疫苗研究人员预计，新冠鼻喷疫苗今年很可能不会上市。

中国疫苗厂商康希诺也正在进行一项关于Ad5-nCoV雾化吸入式疫苗作为加强剂使用的测试。这种疫苗的配方与目前康希诺的肌肉注射疫苗相同，但使用剂量是肌注剂疫苗的五分之一。

今年3月，康希诺发表一项未经评审的研究显示，该疫苗能同时激发高水平的体液和细胞免疫反应，但将其作为防止奥密克戎病毒的感染和传播是否有效，尚有待于临床研究验证。

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