​深度书评 | 揭开基因机器的神秘面纱

撰文 | 汪冰  北京大学精神卫生学博士、书评人

当你能够滑动拇指，看到屏幕上的这些文字，就应该感谢一种纳米级的基因机器——核糖体。提到DNA，几乎人人都有所耳闻，而说到核糖体，很多人都会一脸茫然。按照2009年诺贝尔化学奖得主文奇·拉马克里希南的话说，“不仅眼睛的多数部分是由核糖体制造的，而且几乎所有生命的每一个细胞里的每一个分子要么是核糖体制造的，要么是由核糖体生成的酶制造的。”确切地说，这里的“每一个分子”指的是“每一个蛋白质分子”，而蛋白质分子是有机体细胞结构与功能的最基本和重要的组成部分，比如负责运输氧气的血红蛋白、皮肤中的胶原蛋白、还有抵御病毒时产生的抗体也是一种蛋白质。如果不能源源不断地持续制造蛋白质，人体就无法维持正常生理功能，完成自我修复和更新，生命也会戛然而止，所以人体内必须有一个高效运转的蛋白质生产工厂。

众所周知，基因是生命的蓝图，但是光有蓝图没有原材料和生产机器什么也制造不出来。DNA的结构虽然告诉了我们基因是如何自我复制和传递的，但是它没法告诉我们这些遗传信息如何变成了蛋白质。换句话说，只是知道了基因的结构，依然无法解释从信息蓝图到鲜活生命的巨大跃迁：从三个碱基一组的遗传密码子，如何变成由20多种氨基酸组成的千变万化的蛋白质呢？很多人都试图攻克这个难题，直到有科学家发现细胞内蛋白质的合成发生在一种特殊的颗粒上，这种颗粒小到可以在一根头发丝上的宽度上轻松地排列4000个，这种颗粒后来被命名为“核糖体”。发现核糖体及其在蛋白质合成过程中的作用是现代生物学几个伟大成就中的一个巅峰，因为它是连接基因及其编码的蛋白质之间的桥梁。正是核糖体作为生产机器，把原材料（氨基酸），按照建筑蓝图（基因）的设计连接在一起，生产出功能各异的产品（蛋白质）。

因此，在文奇·拉马克里希南的新书《基因机器》中，核糖体被形象地称为 “基因机器”，而他荣获2009年诺贝尔化学奖正是因为在该领域的研究成果。我们不妨先看看他是如何走上这条诺奖之路的。19岁大学毕业之前，文奇一直生活在印度，但是遍布机会的美国吸引着他，何况那里还诞生过他崇拜的理性英雄——物理学家理查德·费曼。他想去美国读书，可是虽然出身于印度中产阶级家庭，他的父母也无法负担他在美国的学费，所以文奇选择了一个愿意给他奖学金的大学，虽然他连那所学校的名字都没听说过。用文奇父亲的话说，“去哪儿并不重要，只要你努力，迟早都能混出来”。他开始选择的是物理系，结果“进行论文研究的时候他都无法提出重要的问题，更不用说如何解决它们了”。就这样他过了几年浑浑噩噩的研究生生活，用后来他自己的话说“如果我有这样的研究生，我早就把他开除了！”

不久，一位叫薇拉·罗森伯里的女人走进了他的生活，不到一年时间，他们就火速结婚了，就这样23岁的文奇成了薇拉5岁女儿的继父，而且薇拉还想再要一个孩子。此时的文奇马上要完成物理学博士学位，但是面对养家糊口的重任，他却感到茫然，他已经知道自己对物理学不感兴趣也谈不上有天赋，但还不知道接下来该干些什么。这时《科学美国人》杂志成了他的缪斯，文奇从每期对生物学进展的报道中得出一个结论：它们“看上去好像是我这样的凡人也能做出的成就”。于是他决定从零开始，再读一个生物学博士。几年之后，文奇进修生物学的时候，《科学美国人》上另一篇关于核糖体的文章又一次改变了他的人生。

那时核糖体已经被研究了几十年，但是一直没有人能弄明白它的内部细节和运作过程， “这就好像我们知道一辆汽车有4个轮子、窗户和一个操纵方向盘的驾驶员，除此之外对于它实际如何运行一无所知。” 因为核糖体不像DNA分子那么简单，它太大、太复杂了，连搞清它的结构都是一项艰巨而棘手任务，更别提它的运作机制了，很多研究者都望而怯步。在《基因机器》一书中，文奇写道，“像许多其他领域一样，科学也有追逐潮流之趋，在不同的时间段，某些领域，通常是那些有快速新发现的新领域，被认为比其他领域更有趣。一旦进展变得困难的时候，许多科学家就换到另一个新问题。极富创造力的人会开创全新的领域，而其他人只是追着潮流走。如果每个人都这样做，我们对现象的理解就会很肤浅，但幸运的是还有一些科学家能坚持钻研一个问题，刨根问底，不管它有多老多困难。”毫无疑问，文奇就属于后者，他决定研究一个当时“已经老掉牙不时髦的问题”——核糖体的结构和功能。

除了核糖体有50万个原子，本身就巨大复杂之外，若想揭开它的神秘面纱，文奇还要面临两个艰巨的技术难题。首先，用何种方式来才能“看清”核糖体。早在19世纪，德国物理学家恩斯特·阿贝就计算出只有当两个物体的距离不小于用于观察它们的光的波长的一半时我们才能观察到这两个物体是分开的，或者“分辨”它们，比如，可见光的波长通常为500纳米，因此非常细微的细节（例如，短于250纳米的不同特征）根本看不到。所以，约20～30纳米的核糖体虽然从分子量上堪称巨大，但是对比可见光的观察极限来说实在是太微小了。幸运的是，除了可见光以外，还有一种“波”可资利用，那就是X射线，因为它恰好比可见光波长小一千倍以上，这个波长用来观测原子细节正合适。后来，文奇用来“看清”核糖体结构的“光”，正是由同步加速器产生的X射线，使用同步加速器的一大好处是可以精确地选择X射线的波长，调整分辨率。

但是问题又来了，通过X射线法所观察的并不是某一个核糖体而是核糖体的结晶，确切的说，这种方法是利用X射线照射在晶体上会发生衍射，再根据衍射的X射线，通过数学计算推断出晶体中的原子排列细节（又被称为X射线晶体学）。所以，要想看清核糖体，必须先要有核糖体的结晶。每个人都见过食盐的结晶，但是蛋白质比氯化钠这样的无机物小分子要复杂太多。像蛋白质这样的大分子并不完全是刚性的，它们往往很松散，周围有小小的袢（环圈）和延展结构。蛋白质能够结晶本身就足以令人惊叹，并且通常情况下蛋白质越大，结晶越难。文奇曾说过一个非常形象的比喻，“把大理石堆在一起很容易，但是把很多蓬松柔软的泰迪熊堆成一个稳定结构就太难了”，而蛋白质大分子就像泰迪熊，它们不仅极难形成结晶，而且晶体结构本身也很容易遭到破坏。

因为观察方法已经基本确定，所以，在核糖体结构的国际科研竞赛中，制备高质量的核糖体晶体就成了重中之重。在这场竞赛中，文奇决定独辟蹊径。当时已知核糖体有两个组成部分，50S大亚基和30S小亚基，对于这样一个复杂的结构，分成两部分分别进行研究是非常自然的想法。一直领先文奇的那些实力雄厚的研究团队聚焦于50S大亚基的研究，而文奇的团队只有几个人，他选择了30S小亚基。首先，这避免了与他人直接竞争，而且30S的小亚基只有50S体积的一半，从研究难度来说似乎也是更好的选择。事实证明，他很明智。文奇不仅率先获得了核糖体小亚基高分辨率晶体结构，后来还解析了整个核糖体的复合物原子结构，这些研究有助于认识一些重要问题，比如核糖体如何“识别”图纸的起点和终点，即在哪里开始和停止工作？它如何能“看懂”图纸的细节并将一个又一个氨基酸连接在一起？核糖体在制造蛋白质的时候如何兼顾效率和正确率，防止犯错？等等。2009年，文奇因为这些有重大意义的贡献被授予了诺贝尔化学奖，而他所著的《基因机器》一书就是对这一历程的全景式记录。

《基因机器》不仅揭开了核糖体的神秘面纱，它交错的叙事线就像双螺旋DNA，在全景展现科研内幕的同时，还为我们呈现了一位新移民科学家，一个曾是门外汉的生命科学研究者，一个肩负家庭责任的丈夫和父亲，一个对自己经常充满怀疑又对目标坚定不移的理想主义者是如何取得成功的。他的成功有天赋、有运气、有努力，更有一颗对自身生命和万物的惊奇之心。面对重重压力和挑战，文奇矢志不渝地坚持投身于他最感兴趣的谜题，成功并非不重要，但是答案本身更有意义。书中文奇以惊人的坦诚，开诚布公地分享了自己在科研路上的压力和迷茫，对科学界政治的愤怒和不适，还有对诺贝尔奖的矛盾心理。在他看来诺贝尔奖只有三个人能获奖太不公平了，不能用体育比赛的方式来看待科学竞赛，因为你很难分清究竟谁的贡献更大，在科学的发展与进步中，每一个都踩在前人的肩膀上，同时也都依赖旁人的协助。也许正是出于这个原因，文奇不吝笔墨地写出了每一个与他一起经历这趟发现之旅的人，他笔下不是一串长长的感谢名单，而是一个个有血有肉的鲜活人物，在文奇眼中，他们大概算是人类认识和发现活动中的 “平民英雄”。

当然，文奇对核糖体的研究其意义远不只是知晓生命的奥秘，满足科学家的好奇。很多抗生素的作用靶点正是核糖体，比如，四环素、氯霉素、红霉素等都可以通过阻碍病原体的蛋白质的合成来发挥作用，蛋白质是生命的重要基础，阻断了蛋白质合成就是阻断了生命过程。而且，随着对核糖体结构和运作机制更加详细的研究，这些成果可以帮助人类设计出抵抗耐药细菌的新型抗生素，未来可期。

关于核糖体的故事远未结束，正如结尾文奇写道的那样，“关于核糖体的故事有它自身的戏剧性，无论我们是否只是发现的媒介，让人感到兴奋的是，它发生时我在场。”作为读者，阅读《基因机器》也给了我们这样一次“在场”的机会，不仅能见证激动人心的时刻，更能充分体会到科学之谜即科学之美。

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