新冠疫情至今已经接近三年，应该说人类的各种技术，对于抗击疫情，起到了很大的作用。如果说其中哪个技术对疫情改变最大，那无疑是疫苗技术了，而目前，有368个新冠疫苗在研/投入使用，这在人类医学史上面也是绝无仅有的。疫苗明显降低了新冠的死亡率，以至于去年的时候，西方国家甚至有不少人在幻想，疫苗可以使得疫情在今年年中结束。

当然，现实告诉我们，这个想法实在是过度乐观了。现实十分严肃的告诉我们，我们需要新的，更好的新冠疫苗，来面对接下来的问题。今天我们来讨论一下目前全球疫苗的研发情况。

当然，按有些人的认知，新冠已经不需要防治，只要接受感染就好，那在这些人的认知里自然也是不需要研发疫苗的。但现实是全球主要国家们都在马不停蹄的研发更有效的疫苗，进度表非常急迫，并且仍然没有看到决定性的好消息。我们讨论疫苗研发情况当然是基于我们正面临着严重问题，以及疫苗是解决这个问题的重要方法的认知。

疫苗的五层作用

新冠疫苗的作用是什么，在笔者之前看到的一篇综述里边，作者把新冠疫苗的作用，分成了四个方面，降低症状率，降低重症/死亡率，降低传染性，预防long covid。这个分类方法笔者认为是有一定道理的，我们不妨从这四个角度，去分析一下这几个方面。

第一个，降低症状率，我们看到各种宣传里边，说疫苗的有效率多少，一般指的都是这个数据。毋庸置疑，这是十分重要的一点，如果可以降低症状率，可以明显降低医疗系统负担，应该说在疫情早期，疫苗这一点做的还是非常好的，但是随着变种和时间的推移，疫苗的效果开始了明显的滑坡。

一般认为，在防止症状的过程之中，人体里边的中和抗体是扮演了主要的角色。所以在这方面，科学家的想法是诱导更广谱，更持久的抗体，如果实在不行，那就反复接种，来保持抗体浓度保持在较高的水平。应该说，这个方向算是被关注最多的方向。

第二个是降低重症和死亡率，这一点各个疫苗做的应该说都很好，只要三针下去，不管是什么疫苗，什么变种，死亡率都能下降超过百分之九十。学界的观点认为，防重症的效果更多取决于细胞免疫，细胞识别病毒的机制，与抗体不同，所以病毒的突变，对于重症率影响相对有限，而细胞免疫也更加持久，所以现在的疫苗在这点已经做的很好了。如果想要继续降低死亡率，通过减少病例降低整体的医疗系统负担，是更好的选择。

第三个是降低传染性，应该说，现在的各个疫苗，在这方面的能力都差了点意思。从动物和人体研究的结果来看，即使是最优秀的疫苗，针对原版毒株，这方面的性能也都很难令人满意。从其他传染性学的实践来说，如果可以诱导粘膜免疫，对于遏制新冠传播应该会有很大的帮助，但是遗憾的是，注射用疫苗似乎在这方面并没有什么优势，似乎吸入/鼻喷/口服疫苗会更有优势。如果这方面能出现什么突破，笔者相信，很多局面有可能得到彻底的改变。

第四个是预防long covid，其实现在的疫苗就可以降低long covid发生率，就是只能降低一点点。如何去改进疫苗来预防long covid，这个问题其实学界也没有把握，最好的办法就是完全不感染，但是想要做到这点还是太困难。如果做不到这点，想要预防的话，就实在是很困难。

毕竟long covid的机理，我们现在的认识还是十分初级的，并且，这一系列后遗症，也不太可能是单一原因的。比如说最近有几个证据十分粗糙的研究表示，long covid患者在注射疫苗之后，有超过一半的人群症状减轻，但是还有少数表示症状加重。有的解释认为，long covid与残留在人体之内的少量病毒有关系，如果提高免疫水平，人体说不定可以清除这些残余，但是还有一些研究认为，long covid可能与自身炎症反应有关，提高免疫水平，可能会适得其反。

第五个是笔者自己补充的，那就是降低新冠变异发生概率，已经有研究证明，即使出现了突破性感染，接种过疫苗的人，排出的病毒突变数量也会低于没有疫苗的人。而同时，免疫缺陷病人在新冠突变的机制里边扮演着重要的角色，已经有研究证明，给出现新冠慢性感染的免疫缺陷患者注射疫苗，可以使得慢性感染状态消失。

因为全球感染基数太大，新冠变异速度仍然极快

不过，对于这些患者，疫苗效果不佳的问题，也需要克服。整体来说，如果能降低新冠突变速度，也可以明显降低公共卫生负担。不过要在这方面实现突破，除了提高疫苗效果之外，还要改善疫苗接种方式，同时使得疫苗更容易保存，保证第三世界国家有更高的接种率。

目前各路线疫苗的进展

我们理想之中的疫苗，肯定是这几个方向都做到十分优秀的地步，如果每个方向都出现了突飞猛进的话，新冠疫情自然是可以结束了。但是理想和现实，总是存在着不小的距离，我们不妨从不同角度来分析一下，在我们可见的未来之中，各个疫苗技术路线，是否能满足这些方面的需求。

多价疫苗

首先是传统意义上的多价疫苗，简单地说呢，就是几种不同的毒株的抗原混合在一起。欧美最近批准的几个疫苗，就是之前的疫苗的多价版本。从各种实验结果来看，这样的疫苗接种后产生的中和抗体水平，对于变异株，确实比旧版本有了更好的效果，只不过这个效果能否达到期望，依然需要打一个问号。比如说疫苗持久力的问题，恐怕这个方案难以解决。至于粘膜免疫的提高，传统的多价疫苗显然也力不能及。

但是不可否认，这个方案也有巨大的优势，首先是可以利用之前成熟的方案，只要稍作调整，就可以快速生产；其次是在临床试验上面，也快了很多，很多早期的实验数据，可以直接拿来使用，而监管机构也对这样的方案有更高的接受度。比如说现在美国批准的两个二价新冠疫苗，是ba4/5的，而实际上这个方案，基本上没有临床试验的数据，如果选择其他方案，fda自然是不可能给这么大的优待的。

如果不出意外的话，在未来两三年，这样的疫苗应该会占据主流的疫苗市场。而主要的讨论方向就在于，如何选择疫苗配方，比如说这次针对奥密克戎的二价疫苗，世卫组织倾向于ba1/2的抗原，但是fda倾向于ba4/5的配方，什么样的配方适合什么样的场景。而二价以上的疫苗，是否会达到更好的价值，也是值得讨论的事情，为此已经有了一些相关的努力。

比如说我国神州细胞公司，就正在阿联酋对四价的重组蛋白疫苗进行测试，而科兴也在哥伦比亚开始了三价灭活疫苗的研究。以及，在新一代疫苗技术平台的基础上面，如果监管给予足够的支持，能否快速针对全新毒株设计出全新的疫苗？

然后是使用了新技术的多价疫苗，在许多研究里边已经证明，单纯的混合，很多时候并不是多价疫苗最好的方案，如果要引导出来更广谱更持久的疫苗，需要新的设计。比如说，加州理工学院有一个方案，利用其他蛋白，让多种不一样的rbd排列成为球体，在上面表达出来八种不同的抗原，在动物实验之中，诱导出来了相当广谱的抗体。

加州理工实验的那个疫苗的示意图

类似的设计还有不少，比如说有的公司的mrna疫苗，表达的s蛋白，不同区域实际上来自于不同的毒株，再比如说智飞生物的下一代疫苗方案，二聚体的rbd，一个来自奥密克戎毒株，一个来自于德尔塔毒株。这些创新设计，在诱导更广谱的抗体上面，是存在不小的优势的。

智飞正在做的嵌合疫苗的示意图

除此之外，这类多价疫苗还使用了另一个思路，那就是利用了冠状病毒其他毒株的抗原，比如说加州理工学院的那个疫苗项目，有很多抗原来自于其他冠状病毒，这些病毒和新冠关系很近，但是几乎不会感染人类。这可以诱导更加广谱的疫苗。实际上这样的思路在流感疫苗的研发之中就存在，利用一些不太可能感染人类的流感病毒和传统流感病毒组合，试图引导广谱免疫。

应该说，无论是从理论还是早期实验结果来说，这种思路的疫苗都有很大的前途，其中一部分疫苗的目标也很是高远，不光是要预防新冠变异株，还想要预防未来可能出现的全新冠状病毒。不过这方面的技术，成熟依然需要一段时间，而这个一段时间具体是多久，就算是杰出的科学家，也难以准确预计。短时间之内，可能难以大规模推广。

广谱中和抗体

还有一类试图对抗变种的思路，是用新冠病毒上面的保守区域，去诱导广谱的中和抗体。这无疑是很有难度的选项，新冠病毒最容易引导中和抗体的rbd和s1区域，因为受到了很大的选择压力，所以也是突变高发区，想要诱导高效的抗体，无疑是很挑战技术水平的东西。

较为常见的思路，有在之前的重组蛋白疫苗基础上面，使用全新的佐剂，来诱导更持久，更广谱的抗体，比如说复旦的姜世勃教授就开发了一款佐剂，在动物实验之中，它可以明显提高蛋白疫苗的广度和持久性，即使用原始毒株的rbd，也可以引导出来对奥密克戎病毒的中和能力，不过还需要更多的验证。

而比较激进的思路，就是以剑桥大学的DIOSynVax项目为代表的这种，它试图使用蛋白质结构学和计算生物学的结合，设计出来一种目前不存在，但是可以诱导出最优免疫性的新冠疫苗，这个平台可以在蛋白质，mrna，dna疫苗上面使用，并且未来可以拓展到其他病毒身上，如果实现，无疑会对疫苗研发产生巨大的改变，应该说是个非常志向高远的计划，但是难度也可想而知。

剑桥大学dios项目试验用的无针注射器

还有一个方向，是用新冠病毒身上一些压力很低，但是不擅长诱导中和抗体的区域来设计疫苗，这些区域受到了压力无疑是很低的，而需要解决的问题则在于，这些区域免疫原性很低，诱导出来的抗体，很多时候只有结合能力，没有中和能力，甚至部分研究还认为，这些抗体与ade的产生，存在复杂的关系，不过部分研究证明，这些区域在一定情况下，还是可以诱导出来中和抗体的，但是需要了解的地方，还是很多的。

此外，这些结构区域可能和细胞免疫有着更密切的关系，如果能提高细胞免疫的强度，对于对抗新冠疫情，也是一件好事情。但是同样的，不确定因素实在是很多。

粘膜疫苗

接下来要讨论的是粘膜疫苗。应该说，粘膜疫苗在人类对抗传染病的历史上面，扮演了十分关键的角色。脊髓灰质炎能被控制到现在的水平，这正是粘膜疫苗的功劳。首先发明的脊髓灰质炎疫苗，是灭活的注射疫苗，虽然这种疫苗可以有效的预防严重疾病，但是在预防脊髓灰质炎的传播上面，难以达到理想的效果，并且早期因为技术问题，带来了不小的副作用。

而美国医生阿尔伯特萨宾发明了灭活疫苗，首先在苏联使用，效果得到了十分优秀的效果，于是美国这边也加速了实验过程，使得疫苗得以推广，这才有了现在的脊髓灰质炎良好控制。而我国生产的版本，就是大家熟悉的糖丸（原版萨宾疫苗主要是滴剂口服，在欧美给小孩子吃的时候，常常滴在方糖上面）。

所以，如果某种新冠粘膜疫苗的效果能有如此理想，那无疑是十分美好的事情。但是理想归理想，现实归现实。目前为止，批准的大多数粘膜疫苗都是消化道疫苗，而针对呼吸道传染病的疫苗，只有流感的，数据也算不上多理想。当然，这很大程度是流感本身的特性导致的。不过现实是，对于开发呼吸道粘膜疫苗，人类还是相当不熟练的。

目前为止，人类在其他疾病上面批准的粘膜疫苗，不是灭活的，就是减毒活病毒的。不过在新冠相关粘膜疫苗的研发之中，病毒载体疫苗占了绝大部分，其中腺病毒载体疫苗是主要的技术方向，比如说我国康希诺公司研发的疫苗，就是基于复制缺陷的5型腺病毒载体，从注射剂拓展了吸入剂的使用。

康希诺吸入用的专用设备

这是个十分成熟的技术，被认为很适合粘膜疫苗设计，但是有个问题在于，腺病毒载体疫苗会受到腺病毒本身的影响，腺病毒是人类日常生活之中很容易感染的病毒，人体预存的免疫力，会影响腺病毒疫苗的效果。

为了解决这些问题，科学家开始从之前常见的腺病毒，转向了一些人体不太感染的腺病毒，但是如果考虑到多次接种的问题，这个矛盾依然难以避免（俄罗斯的卫星5疫苗，两针选择了不同的腺病毒载体，一定程度也是考虑这方面的因素）。目前在实验室阶段，有研究试图对腺病毒进行进一步操作，减少人体预存免疫力的影响。还有的项目，试图使腺病毒载体疫苗有着一定程度的复制能力（目前的腺病毒载体疫苗都是复制缺陷型，不具备在人体复制的能力），来增强效果。

至于其他的病毒载体，部分应该说是很有潜力，也可以规避腺病毒载体的一些问题，但是成熟度就差了一些。以及，由注射疫苗转向粘膜给药，有哪些方面是可以进行优化，依然需要进行探索。

一般认为，蛋白本身并不适合作为粘膜疫苗的抗原，因为免疫原性不足，但是现在已经有实验证明，在接种过疫苗的情况下，用单纯的rbd就可以诱导出来一定程度的粘膜免疫，如果这个路线可以走通，相信粘膜疫苗会有更好的选择，同时，部分研究暗示，mrna疫苗也可以选择吸入路线。但是如果想要实现最好的效果，需要选择一种递送方式，来穿透粘膜。

目前有早期研究认为，特定的脂质可以实现这方面的递送，如果可以实用化，那么确实可以改变粘膜疫苗的现状，不过类似技术的成熟度，显然是相当之低的，但是这方面的进步，依然值得期待，毕竟可以规避病毒载体疫苗的很多问题。

除此之外，还有传统一些的粘膜疫苗，也就是最传统的减毒疫苗。在新冠疫苗的种种路线之中，减毒活疫苗的研究，数量是最少的。这倒也不奇怪，但是极少数减毒疫苗在粘膜免疫之中的潜力，依然值得关注，毕竟这是最类似自然免疫过程的，但是考虑到新冠病毒的传染性和突变能力，不得不说这方面的研究是有一定风险的。不过现在已经筛选出来了一些减毒株，这些病毒感染人体的能力是野生的毒株的数千分之一，如果在必要的情况下，作为选项之一也未尝不可。

具体什么样的路线最能优化粘膜免疫，需要实践来证明，但是粘膜免疫的相关研究，依然有很多东西需要去弥补，我们对于粘膜免疫的基本原理，认识的水平是十分低下的。比如说，中和抗体可以较为简单的进行测定，细胞免疫测定虽然没有统一的标准，但是对于较大的实验室来说，依然是可以测定的。

可是如何测定粘膜免疫的水平呢？是测定粘膜表面的iga水平，或者是细胞相关的水平，学界对此几乎没什么标准，这对于研究粘膜疫苗来说，无疑是个相当严重的障碍，所以甚至有国外的疫苗公司，想要进行人体攻毒实验，来直接测试效果。

所以，粘膜相关疫苗的开发，存在着巨大的不确定性。如果目前的腺病毒疫苗改成吸入就能带来良好的粘膜反应，那么明年可能就会实现粘膜疫苗的普及，如果需要全新的方式，时间要多长就不好说了。

当然，虽然粘膜疫苗开发起来难度不会小，但是回报理论上是相当丰厚的，从理论和实验都足以证明，粘膜免疫对于降低新冠传染性是相当有效的。新冠之所以对人类社会造成如此巨大的破坏，很大程度来自于它强大的传染性，如果靠着粘膜免疫，把它的传染性控制到流感水平，很多问题就不再是无解的。

同时，鼻腔，吸入或者是口服给药，对于操作的专业性需要低了很多，不需要大量专业卫生人员就可以接种，甚至可以居家使用，这对于新冠疫苗持久性不足的问题也可以解决，每三个月吃一片药或者是喷一喷鼻子，比每半年打一针可方便多了。而且每次接种的用量理论上也低于注射，这利于疫苗快速普及。

还有些相当小众的路线，比如说针对免疫缺陷患者专门的新冠疫苗，倒也有不小的意义，不过按照那个新闻的说法，接受采访的科研人员似乎表示，全球只有一两个小组在做这方面的内容。此外，似乎还有在做动物新冠疫苗的研究，不过各种动物各不相同，人类的问题都还没有很好解决，这也就远不是重点了。

前景乐观吗？

这些不同的疫苗路线，究竟哪些可以给人类带来最大的进步，笔者实在是难以预测，毕竟疫苗的开发过程之中，几个氨基酸的优化，就有可能带来十几倍抗原性的改变。但是如果从技术之外的问题来说，笔者倒是认为，欧美市场应该还是几个疫苗大公司占尽优势，这不单是资金与技术方面的优势，还是审批方面的。

就在7月底的时候，辉瑞宣布了一个新的二价疫苗的二期试验，说是对于相关蛋白进行了修饰，以期待带来更好的效果，这样“微调”式的研发，对于大公司来说，无疑是可以最大程度的利用监管优势，至于某些全新的路径，很显然在监管上面不会有什么优势。

具体的技术方向没有说明，但是在和辉瑞开发疫苗的biontech公司的投资人相关ppt里边，他们表示在未来3-5年，每年会向机构申请5-10款不同新冠疫苗的申请，这很明显是渐进式研发的趋势。而同一ppt之中显示，从长期来说，辉瑞和biontech似乎更看好通过t细胞加强，来解决新冠问题。

当然，大公司的技术实力是不差的，通过这种策略来实现技术迭代也是好的，但是在我们无法确定哪种路线最好的时候，大公司各方面的优势，可能会影响新路线的发展。而大公司的路径依赖，也注定不能覆盖所有的技术方向。比如说通过纳米粒子和病毒样颗粒来实现一次性多种抗原的呈递，这就是mrna技术难以完成的。

而同时，也有研究认为，mrna疫苗带来的抗体水平降低的很快，是因为表达的抗原在人体细胞表面，而人体细胞表面积远大于病毒表面积，这会使得识别相关的空间结构不一致，这个问题也是mrna技术短时间难以克服的问题。在我们现在的水平难以确定最优方向的情况下，百花齐放是最为有利的策略。

然而遗憾的是，事情似乎并不是完全如此发展，美国能快速生产出新冠疫苗，一定程度和特朗普政府在2020年3月批准的“曲速行动”有关，这个项目批准了一百多亿美元和一系列政策支持，加速了美国的疫苗发展。然而今年，虽然拜登政府多次说了要有新一代疫苗，7月份的时候还召开了一个疫苗峰会，但是钱什么的，是一个子都没有给，现在给各种全新疫苗支持最多的，居然类似CEPI这样的非政府机构，不得不这十分讽刺了。

无论是从经济还是从政治角度，美国再花一百亿，甚至是三五百亿去支持下一代疫苗，都是稳赚不赔的选择，美国政府不会差这三瓜两枣，这对于经济复苏或者是国际影响力，都是极为优质的投资，就连现在美国头痛的通胀问题，说不定也能解决不少。而美国目前为止依然没有这方面的举动，甚至打算从今年开始，把美国的新冠防治，开始商业化，我对此只能感觉到十分遗憾了。

毕竟从生物技术的角度来说，美国依然引领世界，美国官方的这种态度，对于全球的下一代疫苗研发，是非常不利的，这显然是对于世界人民的坏事。

不过，这倒是让笔者想到了另一个事情，国内有不少人在上半年吹应该大规模引进外国疫苗，但是非常有趣的现实是，从性能的角度来说，辉瑞的疫苗相对于国产疫苗最大的优势，是在德尔塔流行期间。到了奥密克戎流行的时候，反而大家都一样了，都是只防重症，为什么偏偏在这个时候，吹的这么多呢？

同时，国外除了辉瑞，还有莫德纳的mrna疫苗，某些数据甚至更好一些，为什么国内的相关企业，没有尝试引进呢？是不是因为，莫德纳说到底是个新兴企业，在中国市场，几乎没什么利益布局呢？选择在这种问题上面造势，是否是为了人民群众的利益呢？

从笔者的角度来说，倘若下一代欧美的某些疫苗，确实是好非常多，比如说可以有效的阻断传播，那么出于对人民群众角度来讲，那么引进也是合情合理的。如果不是这样的话，笔者实在是缺乏替医药企业思考的动力了呢。

如果乐观一点来说，新冠疫苗依然是目前为止人类研发投入最多的疫苗，甚至有可能超过其他疫苗之和，而考虑到原始株疫苗优秀的数据，那么在可见的未来，更好的疫苗肯定会不断出现，只不过，这个时间是多久，更好能好到什么样的程度，依然存在明显的变数，总体来说，在这个问题上面，保持谨慎乐观是没有错的。

但是有些问题是更好的疫苗解决不了的，比如说反疫苗的人群，而新冠带来的一系列经济社会问题，虽然新冠无疑是导火索，但是可能早在疫情之间几十年，顽疾就已经深埋。说到底，技术解决方案，也只能解决技术问题啊。