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如何使忙碌的临床医生能够掌握正确的临床科研方法，不仅能够应用临床资料发表SCI论文、还能够发表高质量的SCI论文，我们检索并解析了“论文撰写系列”。对于诊断研究课题，怎么才能做出高质量的原创研究？
本次分享的是“How to conduct a high-quality original study on a prognostic research topic”，重点关注如何做高质量的预后研究课题【1】。
预后研究一直是医生最喜欢的科研形式。
在医学上，预后是根据患者的临床和非临床特征预测患者未来健康状态的可能性。对预后的准确预测可能会导致更有效、更高效和更有针对性的护理选择，这些选择可以克服或优化影响未来医疗保健状态的特征。
例如，在癌症背景下，人们不仅希望活得更久，而且希望过上高质量的生活。因此，预后结果的准确预测可以为患者提供有用的信息，以了解和预测其疾病或状况的可能进程，并进一步帮助他们与家人和医疗保健提供者做出一些必要的决定。
(Clarifying the objectives)Hemingway等认为预后研究可分为四种相互关联的类型，如下表1所示：I 型--基础预后研究，侧重于在广泛人群中建立一般预后（也称为发病率或基线风险），例如，1 型或 2 型糖尿病患者心血管疾病的发病率。II 型--预后因素研究，调查疾病患者中某个因素的表达是否与未来某个患者的重要结果相关。例如，HMGA2 扩增是否是脂肪肉瘤患者无复发生存的预后因素。III 型--预测模型研究，旨在建立多个预后因素的预测模型，从中可以计算个体患者的特定终点的风险。预测模型也可以称为列线图、算法、评分系统、工具、索引等。预测模型研究的目的可以是开发一种新模型，例如预测肝切除患者的阳性切缘的指标用于转移性结直肠癌；或验证现有模型，例如在发现阳性前哨淋巴结后验证对非前哨淋巴结转移风险的预测；或两者兼而有之，例如推导出和验证肝切除术后主要并发症的评分系统。 IV 型--分层医学研究（也称为预测因素研究），它确定了患者亚群中的潜在预测因素，这些因素表明治疗对健康结果的不同影响。例如，具有 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者（与没有 EGFR 突变的患者相比）是否比安慰剂具有更理想的吉非替尼治疗效果。在基于明确目标生成研究问题之前，建议进行快速文献检索。基于研究目标对相关证据的快速审查可以检测是否确实需要提出的研究，并且可以避免不必要的重复工作。
(Generating an appropriate research question)在确定了预后研究的目标以及要进行的适当研究类型之后，就可以得出相应的研究问题。在干预研究中，“PICOT”（目标人群、干预、比较、结果和随访时间）问题格式已经使用了至少10年，在之前关于如何进行诊断研究的论文中，提倡使用“PIRO”（目标人群、指标测试、参考标准、结果）来解决诊断研究问题（这部分在系列文第一篇也有提到）。而在“预后研究主题”中，建议使用“PFOT”来解决预后研究问题。“P（target
Population）”代表目标人群，“F（prognostic or predictive Factors，or a predictive model with a combination of
multiple Factors）”代表预后或预测因素或多个因素组合的预测模型，“T（follow-up Time）”代表随访时间。对于I型预后研究，“F”可能不适用。对于IV型预后研究，建议使用“PIFOT”，其中“I（Intervention）”代表干预。
(Planning the study design)对于预后研究问题，适当的研究设计包括随机对照试验、队列研究和病例对照研究：队列研究或病例对照研究可以是前瞻性或回顾性的。对于不同的研究问题，最佳和最可行的研究设计可能会有所不同。一般来说，对于I-III型预后研究问题，前瞻性队列研究是首选设计，但缺失数据和无法跟踪会降低对研究结果的信心。对于IV型分层医学研究问题，随机对照试验(RCT)是研究治疗效果或效率的最佳研究设计。RCT中确定的预测因素可用于对与另一种疗法或安慰剂相比可能或可能不会从给定疗法中受益的患者亚群进行分类。应明确患者纳入和排除标准并与研究问题保持一致。患者群体应包括处于疾病进展或病情状态相似阶段的人，并且所有患者最初都应没有感兴趣的结果。例如，如果想调查MYC扩增的血管肉瘤患者是否具有更高的无复发生存率，那么招募已经经历或正在经历复发的患者是不合适的。对于IV型研究问题，应明确描述随机控制组的干预细节。对于I-III型研究，基线时的任何干预措施都应与其他患者特征一样清楚地描述，并在分析中进行调整。应列出最初考虑的候选预后因素，并报告研究人员如何、何地和何时测量这些因素。一般来说，候选预后因素是通过文献回顾和临床经验确定的。可能还需要考虑资源限制和可行性问题。 对于所有结果，先验方案应阐明其定义，并定义如何以及何时测量它们。与干预研究一样，在评估结果时对预后因素信息设盲将降低偏倚风险。为了最大限度地减少不确定性，建议研究人员从至少80%的目标人群中获得预后结果评估，正如临床研究人员在干预研究中所建议的那样。与诊断研究的样本量计算一样，目前还没有一种标准化的样本量计算方法被广泛应用于每种预后研究，但应考虑样本量计算以确保有效性的统计功效在进行预后研究时。对于I型研究，可以从已发表的文献中确定目标人群中特定结果的发生率及其标准差。对于II型研究，总是使用多变量模型（例如Cox比例风险模型）。对于III型研究，多变量模型是必须的。如果目标是开发预测模型，则经验法则是初始模型中的每个预测因素至少有10个结果事件。对于IV型研究，大多数试验仅进行次要分析，以评估一个因素是否可以预测对治疗的不同反应以及与主要结果相关的样本量计。 对于I-III类研究，如果分析中只包括具有完整数据的病例，这可能会减少有效样本量并导致对预后因素与感兴趣结果之间关系的估计不准确。对于IV型研究，缺失数据应与干预研究中丢失的随访数据一样对待。如果失访率非常小并且事件数量足以保证亚组分析的研究能力以识别不同治疗反应的潜在预测因素，则丢失数据将不是问题；或者如果可以证明失踪人员是从研究组中随机选择的，并且事件数量也足够。除此之外，应使用几种方法，包括敏感性分析、最坏和/或最佳情景分析和/或多重插补等来解决缺失数据问题。对于任何类型的预后研究，如果需要多变量模型，重要的是说明使用了哪些变量选择程序或如何选择模型。两种常见的自动变量选择方法是向后消除和向前选择。通常首选反向消除方法，因为在建模过程中同时考虑了所有潜在的预后因素。一些研究人员使用单变量分析来研究每个潜在预后因素与结果之间的关系，并仅选择与结果显著相关（例如，p值<0.05）的因素进入多变量模型。尽管这种策略经常被使用，但它并不是一种理想的方法，因为单变量分析中的非显著因素可能会由于与其他预后因素的混杂而成为多变量模型中的显著变量。交互项，例如疾病严重程度和治疗、患者年龄和疾病类型、日历时间和治疗等之间的交互，应考虑输入模型。应根据临床经验仔细考虑模型中包含的交互项的数量。如果相关的预后因素和交互项很少，并且事件的数量足够多，则可以将它们全部包含在最终模型中。
(Reporting and analyzing data)此外，应该报告以下数据：患者的基线特征详细信息，尤其是潜在的预后因素及其缺失的数据信息，以及研究期间失访的患者人数以及退出原因。对于I型研究，一般结果是在随访期后发展目标疾病的发病率具有95%置信区间(CI)，有时可以在不同的人群亚组中报告发病率。对于II型研究，一般结果是找到一个预后因素与未来患者重要结果之间的关系。应遵循所有I类报告和数据分析流程。对于III型研究，应分别报告开发队列和内部/外部验证队列的详细描述。应明确说明两个或多个队列之间的任何差异，包括患者特征、每个预后因素和结果的定义和测量方法、校准和区分等。对于IV型研究，应报告具有和不具有特定预测因素的亚组之间干预效果的交互测试。如果研究通过适当的样本量计算得到足够的支持，那么这将增加该亚组效应的确定性。在确定该亚组效应的确定性时，还应评估其他考虑因素，例如亚组之间的相互作用是否显著不同，以及亚组效应在生物学上是否合理等。对于I-IV类研究，如果结果报告为相对效应估计值（例如，相对风险），建议报告具有95%CI的绝对效应估计值（例如，绝对风险降低或绝对风险增加）。一些研究人员认为，绝对效应估计值更容易让临床医生解释，也更容易让患者了解利弊，这有助于决策。这篇综述对现有文献进行了总结，提供了一些基本方法，以更清楚地了解四种预后研究之间的差异。
进行高质量的预后研究可能具有挑战性，并且需要研究人员了解疾病的临床过程，同时在方法学或统计学上控制所有潜在的混杂因素。
与干预和诊断研究相比，预后研究存在更多不确定性，这可能受益于方法学家、统计学家和临床医生合作解决这些问题。
解读的文献：
Yao X, Vella E, Brouwers M. How to conduct a high-quality original study on a prognostic research topic. Surg Oncol. 2018 Dec;27(4):A9-A13. doi: 10.1016/j.suronc.2018.09.006. Epub 2018 Oct 21. PMID: 30454711.
Hemingway H, et al; PROGRESS Group. Prognosis research strategy (PROGRESS) 1: a framework for researching clinical outcomes. BMJ. 2013 Feb 5;346:e5595. doi: 10.1136/bmj.e5595. PMID: 23386360; PMCID: PMC3565687.
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编辑及科研助手：Dr. Henry，微信号：Healsan；作者：Dr. Qi；点评：Dr. Mark。
