抗心绞痛治疗以改善患者的症状是慢性冠脉综合征（CCS）管理不可或缺的一部分。抗心绞痛药物改善症状的效果在很大程度上取决于心绞痛的潜在机制。常见的抗心绞痛药物，通过扩张冠脉血管和调节心肌耗氧量的决定因素来发挥抗心绞痛的作用。此外，还可通过调节底物代谢来缓解心绞痛。
慢性冠状动脉综合征患者的最佳抗心绞痛治疗策略尚不明确。2019 ESC指南建议针对患者的合并症和血流动力学特征进行个体化选择。Nature Reviews Cardiology发表的一篇综述提出根据心绞痛的病理生理学和抗心绞痛的作用机制来选择药物或者药物组合。
心肌缺血是由冠状动脉大血管或微血管功能障碍导致的心肌氧气和营养供需不平衡引发的，潜在的病理生理过程包括内皮功能障碍、心外膜冠状动脉粥样硬化、大小血管的痉挛以及微血管功能障碍。心肌耗氧量的主要决定因素是心率、心脏收缩力和心室壁张力。抗心绞痛治疗的首要目标是增加缺血区域的氧气供应，减少非缺血区域的氧气消耗。实现这种平衡主要通过以下三种机制：（1）增加冠脉或侧支的血流，改善氧气供应，药物包括硝酸酯类和钙通道阻滞剂（CCB）；（2）通过血流动力学干预减少非缺血区域的耗氧量，通过降低血压和心率减轻窃血，药物包括CCB、β受体阻滞剂和伊伐布雷定；（3）提高心肌细胞的能量利用率，减少氧气消耗并产生更多的ATP，药物包括雷诺嗪和曲美他嗪等。硝酸酯类药物包括硝酸甘油（GTN）、单硝酸异山梨酯（ISMN）和硝酸异山梨酯（ISDN）等。这类药物可以舒张血管（增加氧气供应），降低前、后负荷（减少心肌耗氧量），并能够增加侧支血流量，从而缓解心绞痛症状。硝酸酯类药物的耐受性和内皮功能障碍影响了这类药物的使用。尼可地尔不受耐受性和内皮功能障碍的影响，且对直径<100 μm的小动脉有效，能够缓解心绞痛症状，降低主要冠状动脉事件的风险。硝酸酯类药物可用于CCS合并心力衰竭、血管痉挛性心绞痛（变异型心绞痛）的治疗。CCB分为二氢吡啶类（DHP；例如，氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平等）和非二氢吡啶类（地尔硫䓬和维拉帕米）。二氢吡啶类CCB能够舒张血管，增加氧气供应，降低后负荷，还可延缓动脉粥样硬化进展；非二氢吡啶类CCB具有负性变时、负性传导和负性肌力作用，能够降低心肌耗氧量，增加舒张期时间，还可舒张血管，增加氧气供应，降低后负荷。二氢吡啶类CCB可以与β受体阻滞剂联合使用，非二氢吡啶类CCB不应与β受体阻滞剂联用。CCB（例如氨氯地平）是血管痉挛性心绞痛和某些形式的微血管心绞痛患者的首选治疗方法。由于其直接的负性肌力作用，CCB在HFrEF患者中是禁用的，但对于HFpEF患者的高血压治疗或房颤心室率控制是安全的。β受体阻滞剂的主要作用是降低心率，增加舒张期时间，延长冠状动脉血流时间，降低心肌耗氧量。β受体阻滞剂还能减少健康心肌的耗氧量，减少血流重新分布。β受体阻滞剂可降低近期心肌梗死或慢性HFrEF患者的死亡率。选择性β1受体阻滞剂或具有血管扩张作用的β受体阻滞剂，如卡维地洛或奈必洛尔，不仅可以治疗心绞痛，还可用于治疗高血压或心力衰竭。伊伐布雷定选择性抑制窦房结 If 电流，降低心率，减少心肌耗氧量，增加舒张期持续时间。基础心率越高，伊伐布雷定降低心率的作用越强。与非选择性β受体阻滞剂相比，伊伐布雷定不影响静息时的冠状动脉直径，也不会减弱运动时冠状动脉血流量的增加。研究表明，伊伐布雷定可减低HFrEF患者的心血管死亡率和心衰住院率。观察性研究显示，伊伐布雷定与β受体阻滞剂联合使用有效且安全。调节心脏代谢是慢性冠脉综合征和心力衰竭的治疗方法之一。脂肪组织中的脂肪酸动员受激素和神经激素刺激（包括β-肾上腺素能刺激）的调节。某些β受体阻滞剂可能会降低空腹游离脂肪酸浓度，这可能是使用β受体阻滞剂治疗的心力衰竭患者心肌脂肪酸摄取减少的原因。CPT1抑制可阻止脂肪酸进入线粒体并导致葡萄糖氧化的代偿性增加。丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂是一类新型药物，通过诱导其内源性抑制剂丙二酰辅酶A的积累来阻断CPT1的活性。在临床前研究中，丙二酰辅酶A脱羧酶抑制促进了葡萄糖氧化和缺血后心脏功能的恢复，并且在缺血后和心梗后数周内都观察到了这种干预的益处。曲美他嗪是3-酮酰基辅酶A硫解酶的竞争性抑制剂，可减少心肌脂肪酸利用；该药还可改善全身胰岛素敏感性，调节心脏代谢。重要的是，曲美他嗪对血流动力学没有实质性影响，因此对于因低血压而不能耐受β受体阻滞剂或CCB的患者来说，是一种治疗选择。目前推荐曲美他嗪作为一线治疗不耐受或有症状患者的辅助治疗选择。雷诺嗪可以刺激葡萄糖氧化，抑制线粒体中的脂肪酸利用；该药可以抑制晚钠电流（INa），降低心室壁张力（减少心肌耗氧量）。抑制晚钠电流也会延长QT间期。因此，长QT综合征患者或正在接受延长QT间期药物治疗的患者应避免使用雷诺嗪。雷诺嗪可减轻心绞痛症状并提高运动耐量，而不会影响心率或血压。MERLIN-TIMI 36试验数据显示，雷诺嗪可能具有抗心律失常作用，并且对患有糖尿病、既往心绞痛或B型利钠肽水平升高的患者更有效。此外，雷诺嗪还可降低HbA1c水平。
尽管目前的指南推荐β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂作为一线治疗，但没有证据表明这些药物优于二线治疗。基于研究证据和治疗指南，并考虑病理生理学、血液动力学和药理学，Edoardo Bertero等对伴或不伴心力衰竭的CCS患者的药物治疗提出了建议，即“抗心绞痛指南针”（antianginal compass）。血压下降或心率下降被视为排除药物滴定的条件，继续用药会进一步降低相应的血流动力学参数。备注：针对不同慢性冠脉综合征患者的血流动力学状态、左心室功能和合并症量身定制抗心绞痛药物治疗方案。CCB，钙通道阻滞剂；DHP，二氢吡啶；LAN，长效硝酸酯类药物；pEF，左心室射血分数（LVEF）≥40%的任何情况；rEF，射血分数降低的心力衰竭。高血压和高心率患者更容易选择药物，可选择CCB和β受体阻滞剂。HFrEF患者应优先考虑β受体阻滞剂和伊伐布雷定（窦性心律且心率≥70 bpm）。对于低血压或低心率的患者，雷诺嗪和曲美他嗪是安全的，无论患者伴或不伴HFrEF。除了血流动力学因素，还需要考虑合并症和特殊情况。在糖尿病合并CCS患者中，雷诺嗪可降低糖化血红蛋白水平，并减少复发性缺血。关于β受体阻滞剂的选择，卡维地洛在糖尿病患者中比选择性β1受体阻滞剂具有更有利的代谢特征，但这种作用是否具有预后相关性尚不确定。一般而言，抗心绞痛药物不会显著损伤肾功能，但对于经肾脏排泄的药物应考虑调整用药剂量。
难治性心绞痛更常见于弥漫性或重度冠状动脉疾病（CAD）患者，其血运重建通常不完全，或合并阻塞性CAD之外的冠状动脉病变，例如冠脉微血管功能障碍或冠脉痉挛。此外，介导心脏疼痛感知的神经通路缺陷可能导致难治性心绞痛。近年来，出现了一些针对神经传递的治疗方法，例如经皮或皮下神经电刺激、脊髓刺激或者交感神经切除术等。总体而言，慢性难治性仍是一个临床难题，但在不久的将来可能会出现新的治疗方法。基于基因和细胞的疗法以及新的介入策略的进步有望用于治疗尽管接受了最佳药物治疗但仍持续出现心绞痛症状并且对心肌血运重建无反应或不适合进行心肌血运重建的患者。文献索引：Edoardo Bertero, Gerd Heusch, Thomas Münzel, et al. A pathophysiological compass to personalize antianginal drug treatment. Nature Reviews Cardiology. 2021; 18: 838–852.
