君实在研新冠口服药引发质疑 主次要终点、单盲设计实情
5月25日，君实生物（01877.HK/688180.SH）公布了在研新冠口服药VV116的部分数据，称VV116在III期注册临床研究中达到方案预设的主要终点和次要有效性终点。截至5月25日收盘，君实生物A股和港股涨幅均在4%上下。
就在5月23日深夜，君实生物曾公告VV116在注册研究中达到方案预设的主要终点，称将于近期与监管部门沟通申请新药上市。
不过因为在公告中披露的信息太过简要，引发的讨论和质疑非常多。5月24日，君实生物港股跌超12%，A股跌20%。
1、主要终点和次要终点的设计是否合理
主要终点和次要终点，更通俗地理解，分别相当于临床试验中观察的主要指标和次要指标，也可以分别理解为主要目标和次要目标。
上述注册临床研究是一项多中心、单盲、随机、对照III期临床研究，旨在评价VV116对比辉瑞已上市新冠药物奈玛特韦片/利托那韦片（即PAXLOVID）用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性和安全性。
特别需要注意的是，VV116在这项研究中并非与安慰剂对照，而是与已经在全国多地新冠定点医院使用的PAXLOVID直接“头对头”PK疗效。
这项研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院院长宁光担任主要研究者，实际入组822例患者，主要研究终点为“至持续临床恢复的时间”，次要研究终点包括“截至第28天发生COVID-19进展（定义为进展为重度/危重COVID-19或全因死亡）的受试者百分比”“至持续临床症状消失的时间”“SARS-CoV-2转阴的受试者百分比”等。
业界对VV116存疑最多的是主要终点的问题，其设定的主要终点是“临床恢复”，而“预防重症及死亡”却是次要终点。
新冠病毒变异至今，奥密克戎毒株带来的症状很轻，较少侵染肺部，很多感染者不接受治疗也很快“临床恢复”。因此结合当前现实，减少重症发生率、降低死亡率依然是考量一个候选新冠药物的最重要指标之一。
网传的一份4月中旬瑞金医院新冠专家交流会议纪要显示，原本方案的主要终点是“预防重症”，而非“临床恢复”。
一位接近上述临床研究人士告诉经济观察网，关于网传的会议纪要，瑞金医院自查后没有纪要中发表观点的“专家”。
经济观察网联系所涉临床研究的申请注册联系人陈培战，询问临床试验方案的主要终点是否从“预防重症”更改为“临床恢复”，其表示临床试验相关的事情都要在之后才能公布。
一位深度参与新冠药物研发人士告诉经济观察网，目前的疫情下，要做个成功的三期试验已经很难。因为大多数人打了疫苗，奥密克戎毒株的致病力也比较弱，重症率很低，要做出重症、死亡上的“优效”（注：比对照组效果更好）或者“非劣效”（注：效果不比对照组差）需要很大的样本量。
君实生物称，上述临床方案经与监管部门沟通后开展。关于主要终点，VV116组中位至持续临床恢复时间更短，达到统计学优效，“为该疗法可加速COVID-19症状缓解提供了有力的证据”。
在次要有效性终点方面，君实生物表示，VV116组和PAXLOVID组均未发生COVID-19疾病进展及死亡。同时研究结果也显示两组至持续临床症状消失时间，以及至首次SARS-CoV-2核酸转阴时间相似，相比于PAXLOVID，VV116组有统计学优效趋势。
换句话说，不管是试验组还是对照组，882例受试者没有一例进展到重症/死亡。
2、单盲的设计是否会干扰研究者的主观意识
临床试验中，双盲，简单来说就是指受试者和研究者都不了解试验分组情况，因此可以由研究设计者控制整个试验过程。相应地，单盲就是只对受试者和研究者中的一方设盲。
君实甫一公告就有声音传出，临床方案如果对受试者设盲，但研究者知晓分组，会不会有太多主观意识干扰？
经济观察网查询中国临床试验注册中心网站，发现该临床试验的研究干预为对医护人员/研究者设盲。对于设盲的治疗组，在研究结束时最终数据库锁定前，研究者或申办方研究团队都不会知道具体的治疗分配情况。
另外，接近上述临床研究人士向经济观察网指出，因为PAXLOVID有特殊的气味和苦味，在临床试验中无法做到严格的双盲，而对评估的研究者设盲，“即便有偏见，其实是对P药（注：PAXLOVID）更有利”。
此外，君实生物表示，在安全性方面，VV116总体安全性良好，总体不良事件发生率低于PAXLOVID。
君实生物还称更详细的研究数据后续将通过学术期刊公布。
中国临床试验注册中心网站显示，上述临床研究的具体实施方案为——试验组：VV116，受试者将在第1天的每12小时接受600mg的VV116，第2-5天接受每12小时接受300mg的VV116，均为口服治疗。对照组：Paxlovid，受试者将在第1-5天接受奈玛特韦片300mg+利托那韦片100mg每12小时的口服治疗。
受试者的的纳入标准包括：受试者必须为18岁及以上的新冠病毒阳性感染者；具有一个或多个轻度或中度新冠临床症状，例如：发热，咳嗽，咽喉痛，鼻塞或者流鼻涕，头痛，肌肉痛，恶心，呕吐，腹泻，气促或者呼吸困难，畏寒或者寒战。
同时，因为针对的是轻中度的新冠患者，所以受试者需满足以下一项或多项：首次阳性新冠病毒感染测定的样本距首次给予试验用药品≤7天；首次给药当天新冠病毒核酸检测Ct值≤20；首次出现新冠症状距首次给予试验用药品≤5天。
VV116目前正处于国际多中心的III期临床研究阶段，多项针对轻中度和中重度新冠患者的临床研究正在进行中。
2021年12月31日，乌兹别克斯坦卫生部已批准VV116的紧急使用授权。
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