三种新型心血管药物——Tirzepatide、Ziltivekimab和Obicetrapib｜心“药”闻

在过去几年中心脏病学领域取得了惊人的进展，特别是在心力衰竭、心律失常和心肌病方面，出现了很多有望改变临床实践的创新药物。本期「心“药”闻」中我们将介绍3种正在研发中的新型药物，分别是Tirzepatide、Ziltivekimab和Obicetrapib。

Tirzepatide

Tirzepatide是一种葡萄糖依赖的胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂，目前研究者正在评估其用于糖尿病、肥胖和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的疗效和安全性，多项3期临床试验正在进行中。

Tirzepatide通过中枢和外周作用，降低食欲，延缓胃排空，改善胰岛素敏感性，降低血压，减少纤维化和炎症。2022年Tirzepatide获得FDA批准用于治疗2型糖尿病。值得注意的是，该药还被证明能够持续减轻无糖尿病参与者的体重，降幅高达20%。

由于Tirzepatide具有抗炎、抗纤维化、减重、减少心外膜脂肪的作用，因此有望用于HFpEF的治疗。HFpEF是一种复杂的临床综合征，炎症和纤维化参与其发生发展过程，并且HFpEF常见于肥胖和超重患者。综上，在HFpEF患者中评估Tirzepatide的治疗作用有明确的科学依据。

SUMMIT是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，比较了Tirzepatide与安慰剂对HFpEF伴肥胖（BMI ≥ 30 kg/m²）患者的疗效和安全性，目前正在评估功能和症状终点以及心衰临床结局。通过减少体重、心外膜脂肪、容量超负荷、纤维化和炎症，Tirzepatide解决了与肥胖相关HFpEF的关键因素，可能会带来临床结局的改善。如果SUMMIT试验获得成功，将会为肥胖相关HFpEF的治疗带来新的选择。

Ziltivekimab

Ziltivekimab是一种人白细胞介素6（IL-6）单克隆抗体，具有抗炎作用，目前正在进行3期心血管结局试验（ZEUS）。基于多种证据，我们现在了解到炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病中起着关键作用。CANTOS和COLCOT等研究取得积极的结果为ZEUS试验铺平了道路。

CANTOS试验评估了Canakinumab，一种可以降低IL-6上游细胞因子il-β的单克隆抗体。在预设的分析中，炎症（C反应蛋白和IL-6）减少最多的患者在心血管终点上实现了最显著的降低。重要的是，中度CKD患者获益最大。CKD患者通常处于高度炎症状态，会大大增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的风险。

COLCOT和LoDoCo2研究评估了秋水仙碱的作用。秋水仙碱是一种抗炎药物，通过破坏中性粒细胞微管起作用。在近期心梗患者中，秋水仙碱可显著降低复发性心血管事件风险。重要的是，秋水仙碱不仅有效，而且还具有很好的安全性。

Ziltivekimab靶向IL-6以及C反应蛋白的释放，其中IL-6是炎症反应的核心细胞因子，也是炎症的关键驱动因素。ZEUS试验中纳入的患者人群心血管风险较高，均已确诊ASCVD，且合并慢性肾脏病及C反应蛋白水平升高。这项研究中，事件发生率应该很高，如果得到阳性结果，抗炎药物可能会在ASCVD治疗中变得非常普遍。

Obicetrapib

Obicetrapib是一种胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，目前正在进行两项关键3期临床试验，即PREVAIL和BROADWAY，评估其在LDL持续升高、ASCVD和/或杂合子型家族性高胆固醇血症的高危患者中的作用。大量研究表明，降低LDL水平可以改善心血管结局，且呈线性关系。LDL每降低40 mg/dL，心血管事件风险降低21%。而且，患者的心血管风险越大，接受降LDL治疗后心血管绝对风险降低也就越多。

Obicetrapib除了显著升高HDL外，还可以强有力地降低LDL水平，在2期试验中LDL降低可达50%。基于这一结果，Obicetrapib有望成为酮类药物中第一个实现有意义的心血管事件风险降低的药物。

资料索引：Seth J. Baum. Pipeline Pulse: A look at tirzepatide, ziltivekimab and obicetrapib. Healio. December 19, 2022.