从药理作用到临床试验，XI因子抑制剂知多少？｜抗凝心“药”闻

图1 XI因子抑制剂相关临床试验概览

根据化学结构，XI因子抑制剂可分为三大类，即ASO、mAb和小分子。ASO、mAb、小分子已在早期临床试验中得到安全评估,且已进入2期或3期临床试验阶段。此外，靶向XI因子的天然抑制剂和适配体正在进行临床前开发。

图2 XI（a）因子抑制剂的作用机制

靶向XI因子的小分子不会降低XI因子水平，而ASO会减少XI因子合成，从而降低XI因子的水平。这些差异会对药物的适应证和安全性产生潜在的影响。

除了出血风险，还需要关注特定药物的其他风险，比如mAb可能具有免疫原性，并可能导致急性注射部位和（自身）免疫反应；ASO可发挥促炎作用，并诱发肾毒性、肝毒性和血小板减少症。

表1 目前研发中的XI因子抑制剂的特性

ASO是与细胞mRNA结合的RNA分子，从而阻止翻译并降低表达蛋白的水平。正在进行临床试验的抗XI因子ASO包括IONIS-XIRX和Fesomersen。

1. IONIS-FXIRX

IONIS-FXIRX，又名FXI-ASO、BAY2306001、ISIS-416858，是第一个进行2期试验的抗XI因子ASO。IONIS-FXIRX靶向肝脏中的XI因子mRNA，以剂量依赖的方式降低XI因子血浆浓度。最大降低发生在治疗开始后3-4周，并且停止治疗后，效果持续数周。

一项开放标签、平行组2期试验中，接受择期单侧全膝关节置换术患者使用IONIS-FXIRX预防VTE的有效性和安全性良好。

ASO和mAb不会被肾脏排出，也不会被透析去除，这使他们成为晚期肾脏病患者有吸引力的候选药物。初步研究结果表明，血液透析对IONIS-FXIRX的药代动力学和耐受性没有影响，并且有效地减少了透析通路的凝血事件。

2. Fesomersen

Fesomersen，又名IONIS-XI-LRX、FXI-LICA，是第二代ASO。Fesomersen通过与肝脏中的去唾液酸糖蛋白受体结合发挥作用，这种与配体结合的ASO比未结合的分子更有效，可以减少给药频次（每月一次或更少，皮下给药）。

RE-THINc ESRD 2b期试验纳入307名接受血液透析的终末期肾病患者，随机分配接受3种不同剂量的Fesomersen或安慰剂治疗。初步结果显示，与安慰剂相比，Fesomersen达到主要安全性终点，大出血和临床相关非大出血风险没有增加，安全性和耐受性良好。

1. Osocimab

Osocimab，又名BAY 1213790，是一种长效的人免疫球蛋白G1单抗，与XIa因子活跃位点附近的区域结合，从而引起实质性的结构变化。Osocimab起效迅速，达到血药浓度峰值的时间为1-4小时，半衰期为30-44天。

FOXTROT试验是一项随机、盲法评估、非劣效性2期试验，显示Osocimab用于预防膝关节置换术患者静脉血栓栓塞的效果优于或不劣于依诺肝素。

2. Abelacimab

Abelacimab，又名MAA868，是一种人源性单克隆抗体，与XI因子的催化结构域结合，并将其锁定在酶原（非活性前体）构象中。静脉给药时，Abelacimab的半衰期为25-30天，可每月给药或术后单次给药。

一项开放标签、平行组2期试验结果表明，在接受全膝关节置换术的患者中，Abelacimab预防VTE的疗效优于或不劣于依诺肝素，安全性良好。全膝关节置换术后单次静脉注射Abelacimab可有效预防静脉血栓栓塞，且出血风险低。

3. Xisomab 3G3

Xisomab 3G3，又名AB023，是一种重组人源性单克隆抗体，以浓度依赖的方式阻断XIIa因子介导的XI因子激活，既不抑制凝血酶激活XI因子，也不抑制XIa因子的促凝作用。该药抗凝效果持久，在最高剂量后抗凝作用维持了1个月以上。

1期试验结果显示，Xisomab 3G3可延长aPTT且呈剂量依赖性，凝血酶原时间和出血时间没有增加，这表明对TF途径没有脱靶效应。目前已在2期试验中评估了Xisomab 3G3用于接受血液透析的终末期肾病患者的安全性和有效性，与安慰剂相比，Xisomab 3G3组透析通路闭塞事件发生率较低。

此外，MK-2060正在进行1期和2期临床研究，用于需要血液透析的老年终末期肾病患者。

小分子药物能够快速扩散穿过细胞膜到达细胞内的作用位点，迅速发挥作用，并且小分子药物可以口服，而ASO和mAb需要注射。小分子药物和蛋白质结合，因此很少被肾脏清除（8%-20%）。

1. Milvexian

Milvexian，又名BMS-986177、JNJ-70033093，是一种口服的人Xia因子活性位点、高选择性可逆抑制剂。在针对健康受试者的1期试验中，Milvexian给药后3-4小时达到血药浓度峰值，终末半衰期为8.3-13.8小时。

AXIOMATIC-TKR试验证实了Milvexian用于膝关节置换术患者VTE预防的有效性和安全性。AXIOMATIC-SSP是一项2期试验，旨在评估Milvexian用于缺血性卒中二级预防的效果。此外，Milvexian用于房颤患者的大型3期试验正在计划中。

2. Asundexian

Asundexian，又名BAY 2433334，是一种口服的化学合成小分子，能够直接、有效、可逆地抑制Xia因子。该药的完全生物利用度不受片剂配方、胃pH值或食物的影响。

PACIFIC-AF是一项多中心、随机、活性药物对照、双盲双模拟、平行分组、剂量探索的2期临床研究，结果显示，在房颤患者中Asundexian的出血风险（根据ISTH标准的大出血或临床相关非大出血）低于阿哌沙班。

PACIFIC-STROKE试验在1800名急性非心源性缺血性卒中患者中评估了Asundexian用于缺血性卒中二级预防的作用，与安慰剂相比，Asundexian未减少隐匿性脑梗死或缺血性卒中复合终点发生率，也不增加大出血或临床相关非大出血、所有出血、出血转化的风险。

OCEANIC-AF试验将在约15000名房颤患者中评估Asundexian与阿哌沙班的疗效和安全性。OCEANIC-AMI 3期试验将评估在双联抗血小板治疗基础上使用Asundexian对心血管事件和死亡风险的影响。

其他在研的小分子包括口服的ONO-7684和SHR2285以及静脉注射的EP-7041和BMS-962212。

天然抑制剂提取自线虫、蛇、蝙蝠等生物体内。与ASO和mAb类似，天然抑制剂也需要通过皮下或静脉注射给药，不同的是天然抑制剂具有快速起效和失效的特点，应每天给药。

在众多药物中，只有Ir-CPI进入临床研究阶段。Ir-CPI是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以抑制XIIa和XIa因子，目前正在进行1期试验。

目前，XI因子抑制剂的早期试验结果显示，其用于骨科术后、终末期肾病等出血风险高的患者抗凝治疗的可行性及安全性较好；在心血管疾病方面也有望用于房颤患者的卒中预防及急性冠脉综合征患者的二级预防，其安全性和有效性仍然有待3期试验结果的验证。

文献索引：Raffaele De Caterina, Domenico Prisco, John W Eikelboom. Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives Get access Arrow. 2023, 44(4): 280–292.