ACC 重磅 | DUE和STELLAR试验发布，肺动脉高压治疗进展知多少

PAH是一种罕见疾病，其可限制血液从心脏流向肺部，从而降低血液中携带的氧气量。但目前尚无治愈方法，但进行药物治疗有助于防止病情恶化，从而减轻疲劳、头晕、胸痛和呼吸短促等症状。

马西替坦和他达拉非均为美国食品和药品管理局（FDA）批准的PAH治疗药物。在低/中风险的PAH患者中，建议进行马西替坦（内皮素受体拮抗药[ERA]）和他达拉非（磷酸二酯酶5型抑制剂[PDE5i]）联合用药。应用1片10 mg马西替坦和40 mg他达拉非固定剂量复方制剂可简化治疗。DUE试验评估了该复方制剂与单药治疗PAH相比的疗效和安全性。研究显示，患者服用马西替坦和他达拉非复方制剂较单独应用任何一种药物可降低约2倍的肺血管阻力（PVR）。 

研究方法

本试验为一项多中心、双盲Ⅲ期适应性试验，研究人员将世界卫生组织心功能分级（WHO FC）II-III PAH患者以2:1:1比例分入复方制剂组、马西替坦或他达拉非组（之前从未接受过治疗），以2:1比例分入复方制剂组或马西替坦组（既往进行过ERA治疗），以2:1比例分入复方制剂组或他达拉非组（既往进行过PDE5i治疗）。

研究设计

研究的主要终点为第16周时PVR与基线的比值，并评估复方制剂的安全性/耐受性。

研究结果

187例患者被随机分入复方制剂组（108例）、马西替坦组（35例）或他达拉非组（44例）。除外复方制剂组WHO FC II患者比例较高外，各组患者的其他基线特征相似。

对比马西替坦和复方制剂时，复方制剂治疗可降低PVR 45%，马西替坦单药治疗可降低PVR 23%。

对比他达拉非和复方制剂时，复方制剂治疗可降低PVR 44%，他达拉非单药治疗可降低PVR 22%。

与马西替坦（29%）或他达拉非（28%）组患者相比，复方制剂组患者的PVR降低程度明显增多。敏感性分析亦获得了一致的结果。

研究结果

在研究中，复方制剂组有3例患者死亡（报告显示与药物治疗无关），停药或不良事件（贫血、低血压和水肿）的风险也更高。

研究结论

马西替坦和他达拉非复方制剂可显著改善PAH患者的血流动力学状况，且安全性和耐受性较好。

研究者说

研究的主要作者，来自德克萨斯大学西南医学中心的Kelly Chin博士表示，其对研究的结果非常满意。

PVR是衡量肺循环压力的指标，也是PAH严重程度的标志。在第16周时，与基线相比，进行复方制剂治疗患者的PVR降低幅度明显大于单独服用任何一种药物的患者，符合试验的主要终点。尽管这项研究无法就症状或心血管结局得出任何明确结论，但研究人员表示，该研究结果支持与单药治疗相比，多种药物组合可使PAH管理获益更多。

Chin博士表示，许多试验发现，PVR降低越多患者获益越多，对于许多患者来讲进行一种药物治疗是不够的。其强烈建议大多数患者进行两种药物联合治疗，目前已有明确的证据表明其有效性和耐受性。

通常情况下，进行两种药物治疗的患者较进行一种药物治疗患者会经历更多副作用，且研究未发现任何以前未知的副作用证据。

与单独服用两种药物相比，固定剂量的复方制剂可能使患者用药更方便，从而增加药物依从性。

然而，本研究也存在一定局限性，即未进行复方制剂与同时服用两种药物联合治疗的比较。

Sotatercept是一种新型融合蛋白制剂，可捕获与PAH相关的激活素和生长分化因子。PULSAR II期试验显示，应用Sotatercept持续治疗18个月，可显著且持久地降低PVR。今年LBCT Ⅴ专场发布了Sotatercept在成人患者中的关键Ⅲ期试验结果：在现有药物治疗基础上，进行新型药物Sotatercept治疗，可显著改善6分钟步行距离（6MWT），且可将标准治疗患者的死亡或病情恶化风险降低84%。

研究方法

STELLAR是一项多中心、双盲Ⅲ期试验，研究中患者在进行基础药物治疗的基础上，以1:1比例随机分入Sotatercept组（起始剂量0.3 mg/kg，目标剂量0.7 mg/kg，每周3次）或安慰剂组。患者为WHO FCⅡ-Ⅲ级，PVR≥400，6MWT 150-550m。

研究的主要终点是低24周时患者的6MWT较基线的变化。

研究设计

9个次要终点包括:多组分改善的患者比例，PVR、NT-proBNP和WHO FC分级改善，至临床恶化或死亡的时间，PAH-SYMPACT评分（身体影响、心肺症状和认知/情绪影响）的改善等。

除至死亡或临床恶化时间外，所有患者均在24周进行评估。

研究结果

研究共招募了323例患者，其中163例患者进行了Sotatercept治疗，160例患者进行了安慰剂治疗。

在第24周时，Sotatercept组患者的6MWD较基线的中值变化为34.4m（95%CI：33.0-35.5），对照组则为1.0 m（95%CI：-0.3至3.5）。

与对照组相比，24周时Sotatercept组患者的6MWD平均显著提升40.8m（Hodges-Lehmann估计值，95% CI：27.5-54.1; P<0.001）。

与安慰剂组相比，Sotatercept可显著改善除PAH-SYMPACT认知、情绪影响领域评分以外的其他8个次要终点。

Sotatercept组患者不良事件的发生率较安慰剂组更为频繁，包括鼻出血、头晕、毛细血管扩张、血红蛋白水平升高、血小板减少和血压升高。

研究结论

研究表明，与安慰剂相比，在接受稳定基础治疗的PAH患者中，Sotatercept可显著提高运动能力（6MWD）。研究结果证实，Sotatercept与经批准的PAH治疗药物联合应用具有一定的临床实用性。

研究者说

主要研究者，来自德国汉诺威医学院的Marius M. Hoeper博士表示，该研究的结果证实了新型药物Sotatercept与现有经批准的PAH治疗药物联合应用的临床实用性。其为未来如何治疗PAH的一个范式转变。

PAH是一种罕见的进行性疾病，由肺部小血管狭窄和瘢痕所引起，可抑制右心血流，从而导致肺部血压升高，迫使心脏泵血增加，导致心脏组织损伤。PAH多见于30-60岁的女性，约20%有家族史。

在全球范围内，超过10种药物被批准用于PAH治疗。然而，即使进行三联药物治疗，许多患者仍有严重症状。确诊后患者的中位生存期仅约7年，因此有必要开发新型治疗方法。

Sotatercept是一种首创的激活素信号传导抑制剂，可通过阻断肺血管细胞之间的异常信号传导起作用，这可能导致疾病过程的部分逆转。 

另外，Sotatercept组患者的肺动脉压力或肺血压下降，较安慰剂组大13.9 mmHg。Hoeper认为这是其在PAH预处理中见过最显著的肺动脉压力下降。这是一种强烈的信号，或提示在某种程度上我们确实实现了肺血管疾病不良变化的消退，但这仍需在未来研究中探索。

总体而言，该药物的安全性和耐受性均较好。在服用Sotatercept的过程中轻度鼻出血和牙龈出血为最常见的不良反应，部分患者还出现了毛细血管扩张症、血红蛋白水平升高和血小板计数降低。但这些不良反应在参加试验的患者中并不严重，且尚需更长时间的随访来评估Sotatercept的长期不良反应。

信源：ACC官网

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