原创 | 首款变异P53激活剂显示早期疗效

今天ASCO22公布了大部分会议论文摘要，除了大家已经知道结果的重要进展如Enhertu在HER2阴性乳腺癌和不太意外的优异结果如BCMA-CART在MM，还有一些新技术首次登场。其中PMV Pharmaceutical的口服小分子P53激活剂PC14586算是一个比较重要进展，这个药物在平均接受3种疗法进展后的P53 Y220C变异肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等常见肿瘤患者产生~25%应答率（其中3例未确证）。其它主要进展包括异体CD20 CAR-gamma delta T疗法在B细胞肿瘤产生67%的完全应答率，默沙东的Lag3抗体与K药联用在K药耐受和敏感淋巴瘤人群显示明显疗效，说明Lag3活性不仅限于恶黑。今天我们主要聊一聊PC14586。

TP53是生物学中研究最多的一个基因，在细胞生命周期中有多种重要功能，但在肿瘤生物学最重要的功能是修复DNA损伤和诱导细胞凋亡（如果DNA无法修复），被称作是基因组守护神。约一半肿瘤患者有P53变异、几乎所有肿瘤都有P53通路功能障碍，换言之只要P53在肿瘤就容不得肿瘤造次。P53功能下降主要因为野生P53水平不足和变异，所以有多种治疗策略可以恢复P53功能。比如基因疗法引入野生P53、抑制P53降解如MDM抑制剂、还有就是变异P53再激活。

P53变异有300多种，有些会导致与DNA结合能力下降、令肿瘤的损伤和变异DNA逃避检查而继续细胞复制。小分子化合物可以与特定蛋白区域结合而改变蛋白构象，所以变异T53可以通过小分子化合物修正回野生P53的构象。这类似门栓坏了、支出来所以门关不上，你用一块胶布把门栓粘在正常位置。一个成功利用这个策略上市的药物是靶向囊肿性肺纤维化的致病基因CFTR，小分子化合物可修正受体构象而恢复氯离子转运功能。顺便说一句CF患者在没有新冠的时候就要与别人相隔5尺以避免任何感染，有个电影叫做《五尺天涯》里面CF患者随身带着一根5尺长的棍子防止别人靠近。如果新冠常态化这种棍子没准是个商机。

P53不是一个酶，所以没有演化出与小分子配体结合的疏水口袋。但一种Y220C的变异会形成一个表浅结合腔，可以作为小分子配体的结合位点。当然Y220C的这个C是半胱氨酸，是比较容易烷基化的。虽然PC14586的化学结构没有公布但我估计这是一个共价抑制剂。这种半胱氨酸变异加表浅结合腔组合与Kras G12C变异情况类似，是不可成药靶点的一个突破口。因为设计化合物目标是正确蛋白构象、而不是常见的催化功能抑制，所以化合物评价和优化也需要独特的系统。我估计P53变异肿瘤细胞应该是主要筛选工具，高活性化合物可以与Y220C结合用晶体结构验证构象改变，非Y220C变异细胞系可以作为阴性对照。

变异P53是个著名的不可成药靶点，是与RAS、MYC齐名的魔头。肿瘤并非一个疾病，不同组织、不同阶段、不同预后、不同用药历史、不同驱动基因等因素都影响药物疗效，但P53因为决定肿瘤细胞的繁衍生息所以可能有很广谱疗效。PC14586在多个常见肿瘤都显示疗效、是个好兆头，当然Y220C不是唯一变异P53、所以耐药也是可能的。安全性是肿瘤药物从晚期末线向维持疗法过渡的关键因素，这个药物只有少数患者发生3级毒性、所以应用场景也有可能向早期拓展。期待PMV能发表PC14586的药物化学工作，可能会给其它不可成药靶点的药物开发一些有益启示。