突破卡脖子技术，国产可吸收镁合金支架有望年内进入临床试验

2022-06-02 00:06

可吸收材料是医疗器械研究中的前沿领域。生物可吸收金属（Bioabsorbable Metals）是医用可吸收材料领域最热、最活跃的研究方向。目前，可吸收金属材料已发展出以镁基、锌基、铁基等几大类为代表的系列。

而在众多可吸收材料中，镁合金一度被称为“革命性金属材料”，它的功能性、生物相容性、稳定性、可加工性十分平衡。研究表明可应用于心血管支架、骨固定材料、牙种植材料，并在人体内完全降解。

这些年来，业内在医用镁合金材料研究、医用镁合金体外生物学评价和动物实验等方面取得了大量成果，但大多都以动物实验居多，临床研究相对较少。

5月28日，第一届生物镁合金材料战略峰会以线上会议形式举办。主办方包括国家镁合金材料工程技术研究中心、国际镁学会、《jouranl of Magnesium Alloys》杂志。峰会主席由中国工程院潘复生院士、张兴栋院士联合担任。他们领衔的“可吸收镁合金支架”联合研发团队在会上宣布：国产可吸收镁合金支架，将于今年正式进入临床阶段。

潘复生院士表示：中国是镁资源大国、镁合金材料研究的强国，也是镁产品的生产大国。过去，要生产可吸收镁合金支架，管材必须大部分依靠进口。而现在，涵盖可吸收镁合金材料生产、棒材粗加工、管材精加工以及支架制造的产业链全部打通落地。这是我国支架产业发展史上的重要里程碑。

峰会汇集了材料学、工程学、临床医学等领域的知名专家，分享我国生物镁合金在材料研究、材料改性、材料制造、动物实验、临床试验中的最新进展。原国家食品药品监督管理局局长、原卫生部副部长邵明立、科技部机关党委常务副书记崔玉亭、中国科学院葛均波院士在大会中发言致辞。与会嘉宾围绕生物镁合金材料的研究和应用展开充分交流，相关专家展示了这个领域的最新动态。

八年磨砺，

突破镁合金支架卡脖子技术

从材料学看，不锈钢、钛及其合金、形状记忆合金等常见医用金属材料在体内具有生物惰性，无法降解。而镁是人体必须的微量元素，镁合金具有优异的生物相容性，可以在人体内降解，且镁的降解产物无毒，在体内不引起炎症和过敏反应，过量的镁离子也由肾脏代谢并排出体外的（经尿液），而无累积效应。所以镁合金成为非常理想的医学植入材料，从而给支架行业带来丰富想象空间。

中科院院士、心脏病专家葛均波在峰会发言：“冠心病的介入治疗发展历史从最早的球囊扩张发展到后续的金属支架，再进化到药物洗脱支架，但药物洗脱支架它致命的缺点是金属体在体内的长久存在。接近十年前，世界希望研制一种可吸收支架，用来代替目前的金属支架。遗憾的是这么多年，虽然我们取得了一定成绩，从最早雅培推出的聚乳酸支架，到我们近代研制的合金支架。但是没有一种支架让我们觉得是非常理想的（材料）平台。现在看来，镁合金会是一个非常好的平台。希望通过镁合金支架研究，能够使我们在临床上有一个好的工具，治疗心脏疾病、心肌梗死、周围血管疾病。”

目前，永久植入性支架面临诸多问题，这已基本成为业内共识。

首先，支架作为异物永久留存在血管内，容易引起慢性炎症，导致晚期、极晚期血栓和再狭窄；若有内皮化延迟、或代偿性血管扩张引起支架小梁异位，可能加剧晚期血栓风险。其次，血管的自然角度和曲率、血管的搏动和舒缩功能，均因支架的长期存在而不能恢复。

而可吸收镁合金支架植入人体后，可逐步降解，血管也随之逐渐恢复自然状态和生理功能，因异物引起的血管风险显著降低。此外，镁合金的力学性能与骨骼相似，显著高于聚乳酸，可设计、制造更薄的支架，促进内皮化。还可通过电抛光工艺对镁合金支架进行表面处理，减少对血流动力学的干扰。未来，可吸收镁合金支架有望在冠脉介入、外周介入、神经介入等多个领域中应用。

德国Biotronik（百多力）公司此前一直被认为是在可吸收镁合金冠脉支架领域发展最成熟的企业。他们的Magmaris支架产品于2016年获得了国际上第一个镁合金支架CE认证；产品于2018年在香港上市。由该公司公布的BIOSOLVE-II术后5年随访数据上看，靶病变失败率（TLF）为8%，肯定的或可能的血栓为0，显示其临床表现具备优于其它可吸收材料的潜质。

视线转向国内。目前尚无可吸收镁合金支架产品上市。从本次生物镁合金材料战略峰会发布成果来看，目前走在最前沿的是由潘复生、张兴栋两位院士领衔的“可吸收镁合金支架”联合研发团队，这个团队的技术力量主要来自于国家镁合金材料工程技术研究中心、国家生物医学材料工程技术研究中心、北京美中双和医疗器械股份有限公司。

可吸收镁合金支架的研发制造面临三个重大挑战。分别是：降解速率快且难以控制；支架的有效支撑时间和降解时间上的平衡；力学性能上的强度、塑性难以平衡。只有解决这三性合一问题才能研发出临床认可的镁合金产品。

功夫不负有心人。联合研发团队历时数年研发攻关，进行了材料改性，加工工艺改进，突破了多个技术难点。

联合研发团队成员、重庆大学副教授佘加在峰会现场发言：“支架从生产到使用的过程中，首先要将其压握到球囊上，术中由医生送到指定位置后，再通过给球囊加压将其撑开。在这一压一撑的过程中，支架的形变是相当大的，因此支架不仅要强度足够高，还要具有良好的塑性，受力应变之后不能发生断裂。目前专用于心血管支架的镁合金材料是非常稀缺的，工业镁合金的纯度低，无法满足医用要求。支架需要在微细管上进行雕刻，微细管的管壁薄到只有200微米，如果合金杂质含量高，在加工过程中就容易造成断裂，成品率非常低。在支架研发中，镁合金的强度、塑性和降解性能很难协同。植入体内后，如何控制镁合金支架的降解速度和降解的均匀性也是一大难点。”

为了解决镁合金的纯度问题，重庆大学研究团队通过镁合金熔体的无熔剂变温自纯化工艺，将镁合金中的Fe含量降至10ppm，纯度提高后，腐蚀速率大幅降低，耐蚀性显著改善，为高性能医用镁合金制备奠定重要基础。重庆大学研究团队还发展了连续锻造挤压技术，获得连续的累积变形，促进再结晶，实现镁合金材料锭坯的均匀化制备。

为了进一步控制支架在体内的降解速度，美中双和研发团队开发出支架复合涂层，能够更好地调整降解时间，保证支架在一定周期内的有效支撑。在有效控制降解速度的问题上，美中双和团队通过优化支架结构设计，有效分散支架应力，使其更适合镁合金的力学特性，并避免保护性涂层开裂。由于镁合金在X射线下的可视性很差，所以美中双和在支架的头端和尾端设置了双显影点，帮助医生在术中对支架进行准确的定位。

联合研发团队成员、北京美中双和医疗器械股份有限公司首席科学家何福桂博士表示：这款国内自研的支架，所用镁合金材料已超越同行所用的材料，其中拉伸强度超出15.9%、延伸率也有所提高。支架小梁的厚度、宽度只有125微米，比竞品更薄、更窄，但径向支撑力反而提高了16％。体外模拟实验显示，2个月后，支架的径向支撑力仍可保持85%以上，说明综合性降解控制方法效果优异。从大动物实验一个月、三个月、六个月、十个月的结果来看，支架植入段血管内皮化良好、内膜均匀、无再狭窄、无血栓。

该支架有望于年内进入临床试验阶段。

从市场数据看，虽然我国的PCI手术已经达到百万级别，但就每百万人口的手术数量而言，根据弗若斯特沙利文数据，按经皮冠状动脉介入治疗手术数量计，中国每百万人口手术数量728.5台，美国为2950.9台，中国经皮冠状动脉介入治疗器械市场仍然拥有巨大潜力。可吸收支架的使用量一直在增长，预期中国可吸收支架产品市场将保持高速增长。

可吸收镁合金在医用领域前景可观

除了支架开发，镁基产品凭借良好的生物相容性在其他领域也广泛受到关注。在首届生物镁合金材料战略峰会现场，全国多地的专家分享了有关镁合金材料医学应用的进展。除了可吸收支架外，骨科植入物的开发是镁合金材料在国内研究较多的领域。

中南大学材料科学与工程学院教授余琨表示：“在可降解金属材料中，镁合金的应用越来越广泛，但镁应用的主要问题在于降解的速度太快，所以如何控制镁的降解非常重要。我们做了镁基复合材料，通过试验发现，对于骨缺损的修复，效果非常明显，可以很快地保证骨缺损修复和完善。”

重庆大学附属肿瘤医院、骨与软组织肿瘤科主任陈亮，分享了骨肿瘤治疗中镁合金应用的现状与发展展望，他表示：“镁合金材料在骨组织工程中的应用研究较多。但是在骨肿瘤治疗方面，目前仅仅只有一些少量的基础研究，临床研究以及大动物实验现在基本上是空白。由于镁基材料具有良好的生物相容性、骨传导性和骨整合性。如果未来结合其他核心材料，镁基材料在机械强度、耐腐蚀性以及在粒子释放速度可控性等方面能够有所突破，未来镁基合金材料在骨肿瘤治疗方面非常有前景。”

西南大学郭胜峰教授，分享了可吸收镁合金作用于骨修复的研究，相比于传统骨修复材料，镁合金的可吸收性避免了二次手术。且镁合金的生物力学相容性好，机械性能与骨组织接近，有效避免应力遮挡效应。镁合金还具有骨诱导性，因为镁离子有诱导新骨生成的作用。

在眼科领域，来自重庆医科大学附属第三医院眼科副主任医师、医学博士李翔骥，分享了涂层镁可吸收材料应用于青光眼引流手术的研究，研究发现涂层镁基材料生物相容性较好，涂层镁基材料对人Tenon囊成纤维细胞（HTCFs）毒性较小，还可以抑制HTCFs的增殖。

此外，镁合金在口腔、肠道吻合器、眼眶病、输尿管支架等领域，国内也在开展相关研究并取得一定进展，未来有望带来像可吸收镁合金支架一样的革命性产品。

原国家食品药品监督管理局局长、原卫生部副部长邵明立在峰会发言：“我国医疗器械产业在几十年的发展中从无到有、从小到大，基本形成了能够基本满足我们中国人民健康需求和医疗需要的这样一个相对完整的体系。但坦率地讲，我国医疗器械行业发展仍然处于攻坚和转型的阶段。由于技术壁垒、发展基础、研发体系、基础学科发展等多方面的因素。我们还面临着诸多卡脖子的问题。而从某种意义上讲，材料是我们医疗器械创新的基础。作为‘21世纪绿色材料’的镁合金，在各个领域都有着巨大市场。”

国家科技部直属机关党委常务副书记崔玉亭发言：“我国‘十四五’科技创新规划，将全降解血管支架等高端医疗装备产品、高端合金复合材料、氢能储能等新能源聚合产品列为研发和支持的重点。建议相关企业和科研院所整合产学研各方力量、建立健全镁合金产业链、创新链。在镁合金相关的新兴和交叉学科方向要进行原始性创新和技术上的突破。”

值得庆幸的是，在第一届生物镁合金材料战略峰会上，我们已经看到了材料创新突破的星星之火。