中国新药临床试验：轰轰烈烈背后的 “巨婴” 业务

Trial is not try！它是神圣的、有灵魂的、高精尖的医学科学实践 | 图源：unsplash.com

---

  导  读

✚

●

○

自上个世纪九十年代末以来，中国制药业进入高速发展时期，药物临床试验项目也随之激增。在这一大背景下，有名望的药物临床试验机构与研究者们就成了各大药企竞相追逐的香饽饽。

由此造成的局面是：抢手的药物临床试验机构掌握了选择项目的主动权，将大量时间花费在各种审批流程上；许多研究者身兼多个项目，也没有精力去熟悉试验的方案及流程，没有时间细致地完成受试者的随访，甚至完成病历。

在这种情况下，越来越多的药物临床试验高度依赖研究助理——CRC（临床研究协调员）或CRA（临床研究监察员）来完成项目。当临床试验的原始数据输出并非来自专业的研究者，临床试验最终会只注重于流程而忽略了科学的本质。长此以往，将不利于中国制药业的健康可持续发展。

撰文 | 许俊才（上海医药临床研究中心前副主任）

责编 | 陈晓雪   钱炜

 ●                  　●                   　●

从1978年改革开放至今40年有余，中国的制药业已经成为影响世界的第二大医药市场。然而，中国创新药的发展水平还是与其他发达国家有明显的差距，只有极少的创新药研发，大多一直停留在仿制药上。这些仿制药又可分为四类: me so so，即仿你，但质量马马虎虎，国内大多产品采用这样，因价格极低满足国内市场需求；me too，与你一样；me better，仿你，但比你好；me faster，你在做，但我弯道超车比你快，目前采用的多。

临床试验的水平对制药业的发展有至关重要的影响。但与创新药的发展一样，中国临床试验的质量与国外相比也差距明显。一个案例也许可以部分地反映这一点。2022年2月10日，美国食品药品管理局（FDA）针对信达医药的信迪利单抗开展专家审评会，最终，专家以14:1的投票比例否决直接批准，要求信达 “额外补充临床试验来证明对美国患者和美国医疗实践的适用性”。FDA提出的理由之一，就是不相信中国患者临床试验数据的真实性 [1]。

实际上，起初，在一些业内专家高标准严要求的引领与坚持下，国内做出了一批与国际先进水平比肩的临床试验项目。他们的早期实践，快速提高了中国临床试验的实践水平，也培养了一大批从事临床试验的专业人员。但当中国制药业在上个世纪90年代后期开始进入高速发展期，国内的临床试验开始暴露出一些问题与隐患。

中国现代的临床试验始于上世纪改革开放年代。1982年，中美上海施贵宝制药有限公司的成立是中国第一家中美合资制药企业。同年，由瑞典政府担保，阿斯特拉和法码西亚两家瑞典药企与中国医药集团公司在无锡共同成立的华瑞制药有限公司，这是进入中国的第一家欧洲制药企业。

当时，由于国家限制外资企业的持股比例，这些企业的中外持股比例都是50%对50%，合资双方小心翼翼地试探着发展。随着中国经济和市场的快速增长，国家不断开放股权比例限制，大多跨国公司开始以独资企业的运营模式纷纷进入中国。因此，中国的医生们也有了参加国际多中心临床试验项目的机会，开始学习临床试验管理规范（Good Clinical Practice，英文简称GCP），即规范药物临床试验全过程的标准规定。

国际上，美国FDA于1981年颁布了GCP，是第一个颁布GCP的国家。此后，欧盟，日本等国纷纷效仿，制定出本国特色的GCP。中国学者自1986年开始关注该领域的发展。1995年起，国家卫生部决定起草中国自己的GCP，为此成立诸骏仁、汪复、李家泰、游凯、桑国卫五人专家组。五位专家均是临床药理医生，在各自的医学领域颇有学术造诣，英文水平佳，同时也是合资企业临床试验项目的主要研究者。

1997年，专家组起草了第一个中国特色的GCP草案。经过业界的征询补充，1998年3月2日，中国卫生部颁布了第一版《药物临床试验管理规范GCP》（试行）[2]。

此后，中国的药监管理领域开始了一系列改革。1998年3月，原卫生部下属的药政局被并入新成立的国家药品监督管理局（SDA），由郑晓萸担任首任局长。2003年，SDA又升格为国家食品药品监督管理局（SFDA）局长（副部级）。SDA于1999年9月1日，颁布了第二版GCP（正式）；2003年8月6日，又颁布了第三版GCP。这一版GCP，一用就是17年 [2]。

郑晓萸在任期间，中国的制药业飞速发展，但其中泥沙俱下。郑晓萸于2005年6月卸任SFDA局长，一年后被双规，2007年7月被判死刑，主要罪行就是：对中国新药的研发造假管理玩忽渎职。

郑之后的8年里，食药监局3任局长更替。2015年1月，毕井泉受中央任命接任局长之职，开始了中国史上四个最严的食品和药品的监管。2015年7月22日发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，核心内容就是临床试验的真实性和科学性，要求申办方自查1622个审评中的申请药物，如果申办方自己认为缺乏规范性或认为自己有不足，主动撤回申请，这样不追究任何问题，不受任何惩罚，并且可以重新补充再申报。这个措施让其中的1210个试验主动撤回，是业内的一个里程碑事件，为中国临床试验质量的提高奠定了常态持久的发展基础。

在毕井泉的推动下，2017年6月，CFDA正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）成为监管会员。中国GCP参照ICH-GCP的内容，几年间多次进行大幅的修订，于2020年7月1日国家药品监督管理局（NMPA）、国家卫生健康委员会（NHC）联合颁布第四版GCP，法规上实现了与国际接轨。

对于中国临床试验的现状与隐忧，笔者将分别从其几个主要参与者的角度来解释。

 1   临床试验机构因抢手而变相拥有权力

为规范临床试验，1983年10月，卫生部确定第一批临床药理基地，当时仅仅少数著名大医院列入。1998年3月，SDA成立后，以前的临床药理基地改名为药物临床试验机构（简称GCP机构），首批机构有108家医院可以做化学药物，37家医院做中药，共涉及全国658个治疗科室。

GCP机构是中国的特色，享有特权。根据规定，如果不在这些机构里做的新药临床试验，其结果不能被认可。于是，GCP机构成为制药企业新药研发争夺激烈的领地。尽管GCP机构随后不断增多，但增加的数量满足不了中国临床试验的需求，机构数量少一直制约着中国的药物研发进步。

2019年12月1日，《国家药品监督管理局国家卫生健康委员会关于发布药物临床试验机构管理规定的公告》（2019年第101号）实行临床试验机构备案管理。截至2021年底，全国临床试验机构共1075家，其中三甲医院613家（占比57.0%），其他三级医院380家（35.3%），二级医院43家（4%），和其他机构39家（3.6%）[3]。

临床试验机构在数量上的增加，并没有提升我国临床试验速度和质量。很显著的一个问题是，药企依然倾向于去选择有名的机构和研究者去开展试验，这导致很多机构设置了非常多的流程来保证审核质量。由此产生的结果是，在中国做临床试验，项目立项要先等1-2个月，伦理审评一般需要1-2个月，合同审批的周期还有1-2个月。一个项目的开始，在各种行政流程上少则花上几个月，多则大半年。在试验结束时，由于项目过多，往往机构的质控光排队也需要1至2个月的时间。看似流程完善，但实际上，机构没有足够的时间和精力去花在临床试验的质量把控上。

在国内医院GCP机构，对药企支付给研究者的项目经费都是进行统一管理。冗余而漫长的经费领取制度，有时导致研究者们在项目结束几年后也没有领取到劳务费。各种各样的原因都渐渐在让GCP机构变成新的行政权力机构。以前，药企抱怨国家临床批件慢、GCP机构少，现在这些都不是问题了。可是，仅仅近几年光景，GCP临床新机构享受着临床试验的市场红利，成了新的制约临床试验的瓶颈。许多机构的人员不知真正创新药的意义，没有对创新药和仿制药临床区别开来对待，中国的新药研发又进入内耗时间的噩梦里。 

 2   研究者履行职责了吗？

研究者是执行临床试验中的关键角色。ICH的GCP与中国GCP法规都阐明：主要研究者负责项目在其研究单位的立项，伦理审批，合同签署，保障团队成员具有专业能力在试验中对受试者提供足够保护和收集科学试验数据，是临床试验质量的把控者，需要无条件接受申办方和监管机构的稽查。

1994年9月，笔者在中国刚开始做第一个国际多中心研究时，合作医院和主要研究者都高度重视。当时，开一个研究者启动会，我们整个团队多半需要用一整天时间，有时甚至是2天，一起封闭在宾馆里，学习方案，讨论研究流程。项目启动之后，主要研究者（PI）亲自把控整个研究质量。入组第一例受试者，研究者会亲自研究病例中入选/排除标准部分，同患者谈知情同意过程，仔细填写纸质CRF。通过第1例患者的入选，审视研究流程中的各种关键点，总结分析存在问题，拿出整改计划，并列出新的流程标准后，研究团队继续入组第二个患者，再评估，再入第三个受试者。只有在前三个患者的流程成熟后，研究团队才会加快入组。

这些年，笔者注意到上述注重临床试验质量的做法随着中国的临床试验市场的快速扩大却正在消失。以2019年至2022年里中国临床试验大跃进阶段为例，在资本的推动下，中国制药业的 me faster 与 me too 的新药开发模式出现，产生了一大批的临床试验项目，造成著名GCP机构和业内有名望的教授成为制药企业争抢的对象。有的主要研究者因无法拒绝各大药企的邀请，结果每年都要承接十数个项目，导致科室研究者的工作量也远超负荷运转。

这种情况致使中国的临床试验呈现出这样的情景：一大批抢手的医院和研究者，各种公司都找他们承接项目，医院机构开心地同申办方谈合同，申办方利用临床研究现场管理公司（SMO）的帮助在医院立项，通过伦理委员会审批，申办方同SMO与研究者开启动会，临床试验由SMO的人员领导研究者们按申办方的要求产出临床试验结果。表面上，今日的中国临床试验，法规齐全，人人专业，各个环节规范有记录，数据有依据，一片欣欣向荣景象。

一片繁荣之下，却有各种隐忧。例如，之前提到的启动会，在如今的开展时得不到足够的重视。因为所有人都忙，有些机构的启动会，会让几家制药企业同一天的某个时间，安排在同一个大会议室里，参与人数能多达上百人。给每一家公司20分钟，讲完了，就算这个项目启动了。想想，在这短短的20分钟内，如何让研究团队得到足够的培训来熟悉项目，开展试验？

同时，过多的项目或不合理的工作分配，让许多研究者没有精力去熟悉试验的方案及流程，没有时间细致地完成受试者的随访，甚至完成病历，在这种情况下，越来越多的中国研究者高度依赖研究助理——CRC（临床研究协调员）或CRA（临床研究监察员）来完成试验。然而，临床试验的核心是建立在研究者科学的医学判断上的，这些观察和发现是临床试验中最重要的原始数据。如果这些数据的原始输出，并非来自专业的研究者，临床试验最终会只注重于流程而忽略了科学的本质。

此外，在临床试验中，许多涉及到受试者的医学信息，都是全新且具有未知的风险的，是比一般临床诊疗更依赖研究者的专业知识与既往经验来进行判断和处理的。这些工作不该也不应该由CRC或CRA来按所谓GCP的要求督促甚至指导协助医生们完成，而是必须由具有高级职称的医生们完成。

 3   国内临床试验中的巨婴—临床研究现场管理公司与临床研究协调员

临床研究现场管理公司（SMO）的概念最早出现在上个世纪末，实践成功的案例是先在日本。当时，日本EPS CRO公司因接到政府的大型4期临床试验任务，招募了许多研究助理来支持研究者，以进行大规模的上市后产品研究。后来，中国的一些著名教授就用这种模式对接国外的大型已上市产品的研究，出现了早期的SMO公司。

在2002年-2004年间，笔者负责昆泰公司的临床运营。当时亚太的总经理讨论昆泰有无建立SMO公司的可能，本人坚决反对。这是因为，笔者认为那时昆泰的项目多为重要的II期、III期临床试验；再之，SMO模式在维护临床试验的科学独立性方面有先天缺陷。2008年-2017年间，笔者负责建立上海医药临床研究中心公司，中国的SMO发展大火。当时，领导们也想建立SMO，本人又坚持拒绝。

虽然笔者从始至终不看好SMO，认为这是个巨婴业务——长的挺大，但可能永远不会成熟，但在社会因素的催化下，这个市场仍在快速扩张。

几个社会因素造成这个现象：

1. 医院研究机构公有制，没有灵活的人事管理权。由于医院的员工都是有编制的，招聘编外人员相当复杂；

2. 研究者没有自由管理研究课题费用的支配权。超额研究工作的人工成本，研究者只好让申办方去解决；

3. 申办方公司支付劳务费用，现金类支付方式受到各种限制，因此，申办方更愿意支付给第3方公司；

在社会因素的助力下，加之资本驱动，这样中国特色的SMO海量涌现出来，各种规模的公司都有，大则数千人，小则几个人，甚至有的机构和研究者自己也开起了SMO公司。而SMO公司里的临床研究协调员（CRC）俨然成为了中国临床试验推进的魔术师。很多研究机构与申办方讨论临床项目时，首先问的是有无SMO支持。许多研究者们更是有专职高度依赖的研究助理，形成了数据生产链。CRC们承载了完成试验的所有过程，包括受试者的筛选、知情流程、随访、SAE汇报、CRF的填写及质疑回复。久而久之，有的研究医院的一些如研究病历这类涉及到专业的医学任务也转移到了研究助理CRC的头上。

这样的模式无疑不可持久。在大多数国家的研究中，PI负责项目执行的所有事务，研究助理必须经过PI严格的评估和聘用。因为，所有助理犯的错，都将归责于PI。如果缺人，PI会根据需要招聘，这就是为什么许多中国培养的博士出国去做研究助理的原因。因此，国外的研究助理更像是实验团队的一员，而非SMO这样的第三方公司提供的雇员。特别是，有时SMO公司直接服务于申办方产生数据，这样的做法无疑是本末倒置的，更存在数据不客观的可能。

有些研究者会争辩说，所有的CRC都经过充分的培训和PI的授权，研究者进行审核和把控，完全符合GCP。但笔者强调的是：创新药临床试验的参与者，需要的是至少经过7-8年培养的医生或医学博士，而一个仅仅有大专院校学历、在SMO公司有过1-2年培训的临床研究协调员，他们可以互相替代吗？

同时，我国目前SMO公司制度下，CRC的收入普遍较低，月薪比CRA或项目经理要少数千元，但工作量又非常大，导致人员流动率非常高。在一波波离职潮中，研究者又如何做到对每个CRC进行足够的审核和培训？这些因素都对目前高度依赖CRC运作的临床试验质量造成巨大的冲击。

 4   临床研究监查员的角色

根据中国最新版GCP的定义，申办方/合同研究组织（CRO）的临床研究监查员（CRA）在临床试验中的核心职责有11条，意味着每个试验项目都应围绕着这11条进行监查，落实自己的责任，对其任何一条的忽略都是违反GCP的。笔者也算是在中国做合同研究组织（CRO）最早的人之一，见证了CRO公司尤其是CRA这个职业在中国的发展史。

笔者面试过一些有3年左右从业经历的CRA，光看他们简历可谓是光鲜亮丽，令人印象深刻。个别CRA写在简历上的项目多达数十个项目，有的CRA甚至一年管理十几个项目，看上去经验十分丰富，然而面试评估的结果并不如人意。

笔者并不否认CRA在短短三年内，真的有可能涉足到十几个项目，但是，他们对于这些项目的管理，基本无质量可言。目前的高流动率及CRO公司人力资源管理，导致一个三年经验的CRA可能完全没有机会脚踏实地地完成从项目启动至数据锁库，而这是临床试验最重要的阶段。有些公司里的CRA被当成神一样使用，有些又成了救火队员样去救急管理各种缺人的项目。

实际上，培养一个合格的CRA，基本需要2-3年的过程。外资药企至今还坚持要求，管理IND（创新药临床试验）项目的CRA，必须是在公司里培训过并有两年工作经验的资深员工。

GCP在规定监查员的11条核心职责中，有一条写到，“监查员是申办者和研究者之间的主要联系人”，但在实际操作中，好多CRO公司的CRA可能完全沦为了申办方的传声筒。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授在接受某访谈中就曾提及，“部分CRA可能出于某些压力，居然 “逼” 着研究者改掉副作用，这种情况也不少见。” [4]

资本推动的中国临床试验市场发展过于快速。无数的生物制药创新药小公司成立，2019年-2021年国家药品审评中心受理临床试验申请共4182件,其中号称1类创新药临床试验申请就有2491件 [5]。大量的这么多创新公司刚成立，没有足够的临床试验管理人才，这些临床试验要在一定时间里开展，市场就让大量的CRO、SMO如雨后春笋的大量出现。新公司、新GCP机构、新研究者、新CRA、新CRC，“全新的” 中国临床试验就这样轰轰烈烈地发展着。过去科学细致的临床科学研究，变成了今天分工环节多多的试验数据生产市场。

面对如今的局面，笔者为之哀叹，我们真的在做临床试验吗？试问，在这样的环境下培养的研究机构和人员，在真正做一个崭新的国内外无参考的新药临床试验时，靠什么做出让人信服的结果？是靠流水线式的临床试验经验还是靠CRA或CRC？所有从业人员都该谨慎认真思考了。临床试验终究是离不开研究者的辛苦付出，简单的CRA+CRC+研究者签字模式，不是科学的临床试验。

创新药的临床试验，不是有钱就可以做出的。资本的推动，是谁也阻止不了的风口，这并没有错，但我们需要注意：当被风吹起来的时候，是否能安全地降落？

临床试验不仅仅是试或者验！Trial is not try! 它是神圣的、有灵魂的、高精尖的医学科学实践。过去是，现在是，未来更是。

 参考文献：