Cell Host & Microbe | 贾雷杰等揭示烟曲霉通过劫持宿主p11蛋白逃逸吞噬体清除

烟曲霉（Aspergillus fumigatus）是在自然环境中广泛存在的环境真菌，在降解和循环利用各种有机物过程中起着重要作用。它能产生大量体积小和高疏水性的分生孢子并散布在空气中。根据居住环境的不同，人每天吸入几百到上千个烟曲霉孢子。近年来，由于恶性肿瘤、器官移植、造血干细胞移植等易感群体扩大，以及能与新型冠状病毒或流感病毒等发生合并感染，烟曲霉侵染造成的病例数量呈上升趋势，而且侵袭性曲霉病患者一年内病死率非常高（49–100%）【1】。烟曲霉也被世界卫生组织列为极度危险的病原真菌 【2】。在中国，侵袭性曲霉病的年发病人数可能高达118万 【3】，造成巨大的医疗和社会负担。而烟曲霉感染存在早期诊断困难、真菌耐药性强、患者对治疗药物不良反应大等问题，临床治疗手段有限，亟待更深入的研究。

吸入烟曲霉对不同免疫状态的患者造成不同的影响：囊肿性纤维化或哮喘患者等对过敏原高度敏感，吸入孢子能引发过敏性支气管肺曲霉病（Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis）；在某些慢性肺病患者，烟曲霉能在既有的肺中空洞生长，造成慢性肺曲霉病（Chronic Pulmonary Aspergillosis）；而免疫抑制的患者缺乏有效地细胞吞噬清除孢子的能力，吸入孢子后容易发展为侵袭性曲霉病（Invasive Pulmonary Aspergillosis）。在这些致病过程中，烟曲霉表面蛋白或其他组分直接介导了与宿主免疫系统的互作，引发过敏或免疫逃逸。因此，全面分析烟曲霉表面蛋白组有助于鉴定直接介导与宿主细胞互作的致病因子及宿主靶标，是探究烟曲霉诱发多种不同曲霉病的病理机制的关键，为设计精准医疗方法提供新思路。

2023年3月8日，德国莱布尼茨天然产物研究和感染生物学研究所（Leibniz-HKI）Axel A. Brakhage教授实验室的贾雷杰博士以第一作者身份在Cell Host & Microbe上发表了题为 Aspergillus fumigatus hijacks human p11 to redirect fungal-containing phagosomes to non-degradative pathway 的文章。在用生物素标记法研究烟曲霉表面蛋白质组的基础上【4】，为鉴定烟曲霉致病因子，作者用人肺上皮细胞纯化烟曲霉表面蛋白，并成功鉴定了HscA是烟曲霉侵染宿主细胞的效应分子。HscA暴露在孢子表面，能够直接抑制吞噬体的发育成熟，并且促进了孢子粘附宿主上皮细胞的能力。

随后作者又发现了HscA是通过锚定宿主的p11蛋白在吞噬体膜上阻止吞噬体的成熟。在分子机理方面，过往研究表明p11蛋白与AnxA2形成的异四聚体（A2t）在通道蛋白和受体蛋白的转运方面发挥重要作用【5】，作者用烟曲霉与肺上皮细胞互作的系统发现了A2t参与了吞噬作用，随后p11从A2t上解离，吞噬体进入发育成熟的降解途径；但HscA存在的情况下，p11不能从吞噬体膜上解离，吞噬体进入非降解途径（图1）。未能发育成熟的吞噬体为烟曲霉孢子创造了适宜萌发的细胞内环境，从而起始了侵袭性侵染的进程。而且作者还首次发现了烟曲霉孢子在肺上皮细胞间的直接转运和胞吐。这些都是决定烟曲霉侵染能力的重要因素。

侵袭性曲霉病主要发生于造血干细胞移植者、器官移植者、及部分癌症患者，其中大约四分之一的造血干细胞移植者会在移植后两年内感染侵袭性曲霉病。为研究HscA-p11互作在侵袭性曲霉病中的作用，作者及合作者分析了483位接受造血干细胞移植的血液病患者及干细胞供体p11（S100A10）基因相关的单核苷酸多样性（SNP）位点，并追踪了患者接受干细胞移植后在未来两年内感染侵袭性曲霉病的概率。结果显示造血干细胞供体的基因型在rs1873311位点为T/C杂合的情况下，供体造血干细胞能显著减小接受干细胞移植者感染侵袭性曲霉病的概率（图2）。为提供分子生物学证据，作者构建了点突变的肺上皮细胞系，在T/T基因型的细胞系中引入了T/C突变，并证明rs1873311位点SNP通过调控p11的表达而影响患者对烟曲霉侵染的敏感性。此外，作者发现通过p11特异性抑制剂A2ti-1、siRNA等方法干扰p11的蛋白或mRNA水平均能有效提高肺上皮细胞杀死烟曲霉孢子的能力。

该研究发现了病原真菌逃逸吞噬体清除的新机制，揭示了宿主p11蛋白是决定吞噬体发育方向的开关蛋白。该蛋白可能是多种病原，包括病毒、细菌、真菌侵染的通用靶点，对治疗病原侵染具有重大的指导意义。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.02.002